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为探究细胞内 HMGB1 对乳腺癌免疫检查点 PD-L1 的调控作用，研究人员以人 / 鼠三阴性乳腺癌细胞等为对象，发现细胞质 HMGB1 经 JAK2-STAT3 通路促进 PD-L1 表达及肿瘤进展，为靶向 HMGB1 转位治疗乳腺癌提供新策略。
论文解读
在癌症研究的浩瀚海洋中，免疫逃逸始终是肿瘤细胞 “狡猾生存” 的关键策略。乳腺癌，尤其是恶性程度极高的三阴性乳腺癌（TNBC），因缺乏有效靶点且易发生免疫逃逸，成为临床治疗的棘手难题。免疫检查点分子 PD-L1（程序性死亡配体 1）通过抑制 T 细胞功能帮助肿瘤逃避免疫监视，但其在细胞内的调控机制尚未完全明晰。高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）作为一种在细胞核、细胞质和细胞外均发挥作用的多功能蛋白，其细胞外形式已被证实可通过结合受体 RAGE（晚期糖基化终末产物受体）促进 PD-L1 表达，然而细胞质 HMGB1 是否参与 PD-L1 调控却一直笼罩在 “未知迷雾” 中。解开这一谜团，对于揭示乳腺癌免疫逃逸的深层机制、开发新型治疗靶点至关重要。
韩国延世大学医学院（Yonsei University College of Medicine）的研究团队肩负着破解这一科学谜题的重任，在《Molecular Medicine》上发表了一项极具突破性的研究。他们聚焦于细胞质 HMGB1 在乳腺癌中的角色，深入探究其与 PD-L1 表达及肿瘤进展的关联，为乳腺癌治疗开辟了新的视野。
研究技术方法
研究采用了多种关键技术：通过 qRT-PCR 和蛋白质免疫印迹（Western blot）检测基因和蛋白表达；利用免疫共沉淀（IP）、邻近连接实验（PLA）和共聚焦成像技术，揭示 HMGB1 与 JAK2（Janus 激酶 2）、STAT3（信号转导和转录激活因子 3）的相互作用及亚细胞定位；借助 Transwell 迁移侵袭实验和伤口愈合实验评估细胞转移能力；构建荷瘤小鼠模型，结合 STAT3 抑制剂（Stattic）和 HMGB1 核质转位抑制剂（ICM）进行体内功能验证；还整合了公共数据集（如 TCGA、GSE96058）进行生存分析和基因表达相关性研究。
研究结果
HMGB1 表达与乳腺癌预后及 PD-L1 的关联
通过分析 GSE96058 等公共数据集发现，HMGB1 高表达与乳腺癌患者总体生存率降低显著相关，且在三阴性乳腺癌（TNBC）和基底样亚型中 HMGB1 表达水平更高。皮尔逊相关性分析显示，HMGB1 表达与 PD-L1（CD274）呈正相关，这一结果在 MDA-MB-231 细胞的体外实验中得到进一步验证，过表达 HMGB1 可显著提升 PD-L1 的 mRNA 和蛋白水平，反之敲低 HMGB1 则降低 PD-L1 表达。
HMGB1 通过 JAK2-STAT3 信号通路调控 PD-L1
在探究调控机制时，研究人员发现 HMGB1 过表达或敲低仅影响 STAT3 磷酸化水平，而对 ERK1/2、NF-κB p65 和 AKT 等通路无显著作用。使用 Stattic 抑制 STAT3 后，PD-L1 表达明显下降，证实了 STAT3 通路的关键作用。基因集富集分析（GSEA）显示，HMGB1 高表达患者中 STAT3 靶基因显著富集。免疫共沉淀和邻近连接实验表明，HMGB1 可直接结合 JAK2 和 STAT3，促进二者相互作用，从而增强 STAT3 磷酸化。
核质转位的 HMGB1 促进 STAT3 激活和肿瘤进展
HMGB1 的亚细胞定位调控至关重要，抑制其核质转位的 ICM 可剂量依赖性降低 STAT3 磷酸化和 PD-L1 表达。共聚焦成像显示，ICM 处理后细胞质 HMGB1 减少，伴随细胞质和细胞核内 p-STAT3 水平下降。在体外功能实验中，HMGB1 过表达显著增强 MDA-MB-231 细胞的迁移和侵袭能力，而 Stattic 处理可逆转这一效应，且 GSEA 显示 HMGB1 高表达与上皮 - 间质转化（EMT）相关基因富集有关。
体内实验验证 HMGB1 的促肿瘤作用
在 4T1 荷瘤小鼠模型中，过表达 HMGB1 的肿瘤体积和重量显著增大，且 p-STAT3、PD-L1 和 EMT 标记物 α-SMA 表达升高，CD8+ T 细胞浸润减少。而 ICM 或 Stattic 处理可抑制肿瘤生长，降低相关蛋白表达并增加 CD8+ T 细胞数量。敲低 HMGB1 的小鼠肿瘤生长缓慢，p-STAT3 和 PD-L1 表达水平显著降低，进一步印证了 HMGB1 在体内的促肿瘤作用。
研究结论与意义
这项研究首次系统揭示了细胞质 HMGB1 通过结合 JAK2 和 STAT3、促进 JAK2-STAT3 相互作用及 STAT3 磷酸化，进而上调 PD-L1 表达并诱导 EMT，最终推动乳腺癌进展的全新机制。研究不仅填补了细胞内 HMGB1 调控免疫检查点的知识空白，还发现抑制 HMGB1 核质转位可有效阻断 STAT3 激活和肿瘤生长，为乳腺癌治疗提供了 “双重价值”：一方面，HMGB1 核质转位过程有望成为精准治疗的新靶点，为开发特异性抑制剂提供了明确方向；另一方面，该发现为联合靶向 HMGB1 与免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗策略奠定了理论基础，可能通过解除免疫逃逸和抑制肿瘤转移的 “双重打击”，提升乳腺癌患者的治疗效果。这一成果犹如一盏明灯，为乳腺癌免疫治疗的未来发展照亮了新的路径，也为攻克这一恶性肿瘤带来了新的希望。
