编辑推荐：
该综述聚焦鼻脑给药这一创新策略，探讨其在帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病中的应用。介绍鼻脑界面解剖、运输途径、给药技术、药物制剂等，分析临床研究进展与挑战，展望其治疗中枢神经系统（CNS）疾病的潜力。
鼻脑给药作为一种绕过血脑屏障（BBB）的创新策略，在中枢神经系统（CNS）疾病治疗中展现出独特优势。以下从解剖基础、运输途径、技术方法、药物制剂、安全性及临床应用等方面展开综述。
鼻脑界面的解剖与组织学特征
人类及哺乳动物鼻腔由鼻中隔分为两部分，鼻腔内有三个鼻甲形成鼻道。鼻腔黏膜除鼻前庭外，分为呼吸区和嗅区。呼吸区占鼻腔大部分，由呼吸纤毛上皮覆盖，具有保护、加湿和温化吸入空气等功能，由三叉神经分支支配。嗅区较小，位于背侧鼻道顶部，以嗅黏膜为特征，嗅神经纤维经筛板与脑直接相连，这使得通过嗅黏膜的鼻脑给药效率可能高于呼吸黏膜。此外，嗅区毛细血管密度约为呼吸区的 1/5，低血管密度与更高的脑递送效率相关。值得注意的是，啮齿类动物嗅上皮占鼻腔总面积的 40%-50%，而人类不足 10%，这一解剖差异对临床前研究向人类转化，尤其是剂量确定和鼻腔给药装置研究有重要影响。
鼻脑运输途径
目前认为药物经鼻至脑有两条主要运输途径：嗅觉通路和三叉神经通路。嗅觉通路方面，约 100 年前研究人员发现病毒可从鼻嗅上皮沿嗅神经传播至脑，新冠疫情（COVID-19）再次引发对这一途径的关注。药物可通过细胞内途径（如通过嗅神经元的轴突运输和内吞作用）、细胞外 / 旁细胞途径（沿颅神经周围间隙运输至脑脊液或固有层）及跨细胞途径（通过细胞运输至固有层，再进入淋巴或血管）到达脑部。研究显示，嗅神经轴突运输速度最快可达 130 mm / 天，小鼠鼻内给药后最短 45 分钟药物可到达脑部。此外，鼻内给药后脑脊液中药物浓度的测量证实了鼻与脑脊液之间的直接通路，药物可能通过嗅淋巴、血管周围和神经周围间隙细胞外运输至脑脊液。
三叉神经通路包括沿支配鼻呼吸黏膜的三叉神经分支（如眼神经发出的筛神经、上颌神经发出的后鼻支和鼻腭神经）运输，这些分支投射至三叉神经节和脑干的三叉神经核。研究表明，鼻内给药后药物可到达三叉神经，如 GLP-2 衍生物在鼻内给药 3 分钟后即可在脑桥的三叉神经主感觉核（Pr5）检测到，提示存在快速的细胞内轴突运输，同时也有研究证实细胞外运输过程参与其中。药物经鼻脑运输的效率与颗粒大小和制剂有关，例如 520 nm 的聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒可经鼻内给药后在神经元束中检测到，而更小的颗粒可能分布更快但仅在其他细胞类型中检测到。此外，三叉神经通路可能是完整纳米颗粒的主要运输途径，而嗅觉通路更可能递送从纳米颗粒中释放的物质。
鼻内给药技术
鼻内给药技术的优化对药物成功递送至脑至关重要。在临床前研究中，小动物常使用微量移液管将小液滴置于鼻孔入口，让动物吸入。研究发现，体重较大和年龄较大的动物需要更高的鼻内剂量才能达到与年轻动物相同的脑内药物浓度，而动物体位（仰卧或直立）对递送效率无影响。为提高递送效率和精准度，可使用导管特异性靶向啮齿类动物鼻腔的嗅区，减少向周围的非靶向分布，但该操作具有一定侵入性，需要麻醉。
利用外部磁场引导带电粒子至嗅区也是一种增强递送效率的方法，电引导可减少粒子在鼻前部的损失，增加在嗅区的沉积。计算机模拟研究显示，在人类鼻腔中使用磁场并优化粒子直径和注射角度后，嗅区沉积量比无磁场的标准注射高 65 倍。然而，上述技术的一个缺点是药物非特异性地递送至整个脑，而大多数中枢神经系统疾病主要影响特定脑区或细胞类型。因此，将鼻内给药与聚焦超声联合微泡的靶向策略被提出，但其对脑组织可能有一定破坏性，可能仅限于某些脑肿瘤等严重疾病。除脑区靶向外，使用选择性细胞靶向纳米颗粒将药物递送至疾病相关细胞也是研究方向，例如在胶质母细胞瘤治疗中靶向癌细胞，在帕金森病中靶向多巴胺能神经元，在阿尔茨海默病中靶向淀粉样斑块等，但此类选择性细胞靶向能否与鼻脑给药结合尚待研究。
目前鼻脑给药的一个挑战是缺乏合适的给药装置，标准装置主要针对局部效应优化，仅能将少量药物递送至嗅区。例如，传统喷雾泵仅能将约 5% 的药物递送至嗅黏膜所在的上鼻腔。尽管存在这些挑战，市场上已有多种鼻用给药装置，部分专门设计用于鼻脑给药。如一种推进剂驱动的给药装置声称可减少药物在鼻前庭的滞留，与传统鼻喷雾相比，能将更多药物递送至鼻上部，已用于临床研究递送甲磺酸二氢麦角胺治疗急性偏头痛，显示出快速止痛和良好耐受性。双向呼吸驱动给药装置也已获批准用于偏头痛治疗，如舒马曲坦鼻粉，该装置在给药时通过呼气使软腭闭合，将鼻腔与口腔分开，防止药物意外进入口咽或肺部，与传统鼻喷雾相比，能将更多药物递送至靶点并具有更好的药代动力学特征。
鼻脑给药的药代动力学
鼻脑给药药代动力学研究的目标是开发最佳药物制剂、确定给药方案并了解药物相互作用。多项研究显示，鼻内给药后，啮齿类动物脑内药物如氯米帕明纳米颗粒、丹曲林、多奈哌齐脂质体等的峰值浓度可在 20-30 分钟内达到。而另一些研究则显示，鼻内给药含成纤维细胞生长因子的纳米颗粒后，30 分钟时仅在嗅球达到最高浓度，其余脑区在 4 小时后达到峰值。药代动力学研究还发现，鼻内给药后药物不仅分布于不同脑区，还可到达颈部淋巴结等部位。与其他给药途径相比，鼻内给药在脑和脑脊液递送方面具有显著优势，如鼻内给药造血生长因子的效率比皮下给药高 8-12 倍，脑内摄取人类重组促红细胞生成素、姜黄素、胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）和抗 Aβ 抗体等比腹腔注射高 5 倍以上，与口服和静脉注射相比，鼻内给药也能实现更高、更持久的脑药物浓度。然而，实验动物与人类的药代动力学特征存在差异，如鼻内给药赖脯胰岛素后，狗的脑脊液中可检测到药物，而人类脑脊液中药物水平低于定量限，因此将临床前药代动力学研究结果从实验动物外推至人类时需谨慎。
鼻脑给药的药物制剂
药物制剂是药物发现的另一个关键方面，鼻脑给药的药物可制成粉末、溶液或凝胶等形式，并可调整颗粒大小、pH 和电荷等生化特性。颗粒大小是神经元摄取的重要决定因素，不同大小的颗粒在鼻腔内的分布不同。在人类鼻腔的 3D 模型中，10 μm 的微粒比 2 μm 的微粒更多地到达嗅区，8-12 μm 大小的颗粒嗅区沉积量最大，1-2 nm 的极小颗粒也有较高的嗅区沉积，可能与布朗运动有关。调整制剂的 pH 对避免鼻腔刺激和实现药物从鼻黏膜的有效吸收很重要，鼻黏膜的 pH 约为 6.3，研究显示 pH 低于 4.79 时鼻制剂的吸收更高，考虑到鼻分泌物中溶菌酶在酸性 pH 下有效杀灭细菌，鼻内制剂的 pH 理想范围应为 4.5-6.5，以避免对黏膜或纤毛运动产生不良影响。此外，药物的亲脂性、分子量和表面电荷也影响递送效率，亲脂性增加与鼻内给药后脑脊液中药物浓度升高相关，分子量降低与脑脊液中药物浓度升高相关，阴离子药物载体的靶向效率比阳离子载体高 20%。
凝胶因粘度较高，在鼻黏膜停留时间更长，与溶液相比可显著提高脑内药物浓度。为进一步延长凝胶的停留时间并克服药物的快速清除，正在开发对温度、离子或 pH 响应而粘度增加的凝胶，如 32°C 时变粘的热敏凝胶，不仅能增加脑内药物浓度，还能延长浓度维持时间。此外，在制剂中添加黏膜粘附剂可通过增加在脑内的停留时间和脑 / 血比率改善生物分布。少数研究也探讨了粉末制剂，其效果因药物等因素而异，如在帕金森病患者中，L - 多巴（L-DOPA）粉末给药似乎比溶液起效更快。
纳米颗粒介导的鼻脑给药
在中枢神经系统疾病治疗中，载体的应用较为普遍，尤其是在神经退行性疾病领域，腺相关病毒是最常用的载体，但其存在装载能力有限、载体生产困难和炎症反应等缺点。非病毒载体避免了这些缺点，对患者更安全，因此多项研究探索了脂质体或纳米颗粒等非病毒载体来增强各种药物的脑生物利用度。研究表明，纳米载体支持药物向脑的运输，同时增加活性成分的稳定性，如负载紫杉醇和米替福新的脂质纳米颗粒使小鼠脑内药物浓度比游离药物高 5 倍，大量研究表明纳米颗粒介导的递送在药代动力学参数和治疗效果方面优于普通递送。可用于制备纳米颗粒的材料广泛，需根据目的仔细选择，纳米颗粒应能到达脑并穿透靶细胞，同时对鼻黏膜或脑无毒，其结构和修饰（如分支或线性结构、壳聚糖包被等）会影响生物相容性和性能，如酪氨酸修饰的纳米颗粒可提高 siRNA 介导的基因敲除效率，壳聚糖包被可改善体外黏膜亲和力和扩散效率，且脂质纳米颗粒在增强药物脑生物利用度方面显著优于聚合物纳米颗粒。
鼻脑给药的安全性考量
安全性是药物开发获得监管批准的基本方面，在鼻内药物开发中，不仅药物本身，药物制剂的辅料如黏膜粘附剂或纳米颗粒也需安全且无副作用。与全身给药相比，鼻内给药的一个主要优点是进入体循环和肝脏的药物量有限，从而降低全身不良反应和快速代谢的风险。多项研究证实了鼻内药物的总体安全性，甚至显示其比其他给药途径更安全，如临床研究测试鼻内重组促红细胞生成素仅记录到轻度不良事件，无严重不良事件，治疗组不良事件数量与安慰剂组相比未增加。
由于药物与鼻黏膜直接接触，筛查局部毒性作用并考虑温度、湿度或鼻炎等影响鼻腔状况的因素非常重要。鼻黏膜细胞毒性评估可在鼻黏膜细胞培养模型（如大鼠嗅区原代细胞、从鼻中隔鳞状细胞癌分离的永生细胞系 RPMI 2650）中进行，还可进行跨上皮电阻测量等渗透研究。鼻组织的保护功能包括纤毛活动，因此确保药物对纤毛运动无不良影响至关重要，可通过对绵羊鼻黏膜的离体纤毛毒性研究监测纤毛或上皮损伤、坏死或出血等。有趣的是，纳米颗粒制剂可能降低局部鼻腔毒性并在有效剂量下提高安全性，如在大鼠中，鼻内给药游离地西泮溶液导致轻度至中度组织病理学黏膜损伤，而水触发原位胶凝微乳剂含地西泮则使黏膜保持完整。
除了对黏膜和纤毛的不良影响外，确保对嗅神经和中枢神经系统无影响也至关重要。可利用神经母细胞瘤细胞系（如 SH-SY5Y 细胞）或原代神经元细胞进行体外测定预测对神经元细胞的影响，使用乳酸脱氢酶、MTS 或 MTT 等测定评估细胞活力和细胞毒性，还可使用跨孔或微流控模型等血脑屏障穿透模型，以及计算模型预测中枢神经系统副作用。在实验动物中，可使用改良的 Irwin 筛查或功能观察电池进行临床前评估，包括对脑和神经组织进行组织病理学评估，检查神经炎症或细胞毒性标志物。慢性鼻脑给药的非临床中枢神经系统安全性评估应包括实验动物认知和嗅觉功能评估，相关行为测试包括评估嗅觉功能的埋食或嗅觉习惯化 / 去习惯化测试，以及探测执行功能（如决策和抑制控制）、工作记忆、注意力和行为灵活性等的任务。
鼻脑给药的临床相关性及临床前研究
神经退行性疾病是全球主要死亡原因之一，在老龄化社会中患病率不断上升，由于对病理生理学的不完全了解和血脑屏障的挑战，缺乏有效的疾病修饰治疗选择，癫痫、偏头痛等衰弱性神经疾病的治疗也因脑内药物水平不足和副作用而受阻。尽管临床前研究取得成功，但将鼻脑给药的有效性转化为临床仍具挑战性。过去二十年中，评估鼻脑给药作为神经退行性和神经疾病治疗新选择的临床研究数量不断增加。
帕金森病（PD）
帕金森病是全球第二常见的神经退行性疾病和最常见的运动障碍，除经典运动症状外，患者还表现出认知障碍、焦虑和胃肠功能障碍等非运动症状。目前治疗仅限于使用多巴胺替代物（如 L - 多巴）改善运动症状，但会导致异动症，且无法解决许多运动和非运动障碍或阻止多巴胺能神经元的进行性丧失。临床前研究中，鼻脑给药在多种帕金森病啮齿类动物模型（如 Thy1-aSyn 小鼠、A53T 小鼠、6 - 羟基多巴胺（6-OHDA）模型、MPTP 模型等）中显示出潜力，如胰岛素、罗替戈汀、司来吉兰、siRNA 等的鼻内给药可改善运动功能、减少多巴胺能细胞死亡、降低 α- 突触核蛋白水平等。临床试验中，约一半使用鼻内给药的帕金森病临床试验聚焦于胰岛素或谷胱甘肽或两者联合，多项研究证实了鼻内胰岛素的安全性并显示其对运动和认知症状的改善，谷胱甘肽的临床试验也证实了安全性和中枢神经系统摄取，尽管部分研究显示症状改善在洗脱期后未优于安慰剂，但患者对鼻内给药的便利性评价较高。此外，还有研究使用重组人促红细胞生成素等其他药物进行鼻内治疗并取得一定效果。
阿尔茨海默病（AD）
阿尔茨海默病是全球最常见的痴呆原因，以细胞外 β- 淀粉样蛋白（Aβ）斑块和由过度磷酸化 tau 组成的神经原纤维缠结为特征，临床症状包括进行性记忆恶化、行为紊乱及语言、理解和视觉空间技能受损，目前治疗主要限于对症管理。鼻内胰岛素是阿尔茨海默病治疗的广泛研究方法，在临床前研究中可恢复链脲佐菌素诱导的阿尔茨海默病大鼠模型的脑葡萄糖代谢、减轻星形胶质细胞活化和神经元丢失，恢复 AD 大鼠模型中不同 AD 相关失调的 microRNA 水平、减少 tau 磷酸化、Aβ 聚集和神经炎症，改善记忆和学习缺陷。临床试验中，不同剂量和类型的胰岛素（如速效胰岛素 Aspart、常规人胰岛素、长效类似物胰岛素 Detemir 等）被用于研究，部分研究显示胰岛素 Aspart 在治疗效果上优于常规胰岛素，多项研究证实了鼻内胰岛素在轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者中的安全性，且与记忆改善相关，还可导致脑脊液中炎症标志物的变化，但也有研究因样本量小或给药装置不足未显示显著治疗效果。此外，干细胞移植、siRNA 等的鼻内给药在阿尔茨海默病的临床前研究中也显示出潜力，相关临床试验正在进行中。
癫痫
癫痫是一种慢性神经系统疾病，以中枢起源的癫痫发作反复发作为特征，目前抗癫痫药物不能治愈癫痫，仅能控制发作，约 30% 的患者对现有治疗无反应，可能与脑内药物水平不足有关。鼻脑给药作为一种非侵入性方法，可能帮助在中枢神经系统中实现更高的药物水平，同时最小化全身暴露，在急性癫痫治疗中也具有潜力。临床前研究中，拉莫三嗪、卡马西平、促甲状腺激素释放激素等的鼻内给药在癫痫模型中显示出抗惊厥效果，如含拉莫三嗪的纳米胶囊或纳米颗粒、卡马西平黏膜粘附纳米乳凝胶等。基于临床前研究，鼻内苯二氮?类药物（如咪达唑仑、地西泮）已在人类患者中测试并获批准用于急性癫痫治疗，如 FDA 批准的咪达唑仑（NAYZILAM）和地西泮（VALTOCO）鼻喷雾，EMA 批准的咪达唑仑鼻喷雾（NASOLAM），回顾性研究证实了咪达唑仑鼻喷雾在人类中的有效性和安全性。
偏头痛
偏头痛是一种发作性慢性头痛，常伴有恶心和呕吐，影响全球超过十亿人，女性患病率是男性的三倍，其病理生理学复杂，治疗主要包括急性止痛药物，预防治疗尚不成熟。口服曲坦类药物（如舒马曲坦、佐米曲坦）是最常用的治疗方法，但存在首过代谢导致生物利用度低、患者常伴有胃肠不适等问题。临床前研究中，舒马曲坦、佐米曲坦等的鼻内给药在偏头痛模型中显示出优势，如舒马曲坦琥珀酸固体脂质纳米颗粒可快速透过山羊鼻黏膜，佐米曲坦鼻内给药比静脉注射更快且更多地到达脑。市场上已有批准的曲坦类鼻喷雾，如舒马曲坦鼻喷雾（Imigran Nasal、Tosymra）、佐米曲坦鼻喷雾（
