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【编辑推荐】为阐明多发性骨髓瘤（MM）髓外病变（EMD）患者骨髓细胞遗传学特征，研究人员分析 41 项研究共 9424 例患者，发现 EMD 患者中 del (13q)/del RB1、1q21+等高频，且与非 EMD 患者存在显著差异，为 MM 风险分层和靶向治疗提供新方向。
多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，多数情况下肿瘤细胞局限于骨髓，但在疾病的任何阶段，克隆性浆细胞都可能迁移至髓外部位，形成髓外病变（EMD）或髓外骨髓瘤（EMM）。髓外病变，尤其是髓外非骨相关病变（EM-E），预后极差，患者常对标准治疗产生耐药性，即使是新兴的 CAR-T 细胞疗法和双特异性抗体等治疗手段，在应对髓外病变时也面临挑战。目前，细胞遗传学异常被认为是推动 MM 进展的因素之一，但它们在 EMD 发病机制中的具体作用，尤其是 EMD 与非 EMD 患者骨髓来源的细胞遗传学特征差异，尚未得到充分阐明。深入了解 EMD 患者独特的细胞遗传学特征，对于揭示疾病进展机制和开发针对性治疗策略至关重要。
为填补这一研究空白，四川大学华西医院血液科、华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科等国内研究机构的研究人员开展了一项综合性研究。他们对截至 2025 年 3 月 PubMed 上发表的 41 项临床研究进行系统分析，涉及 9424 例 MM 患者，其中 3038 例（32.2%）存在 EMD。研究旨在明确 EMD-MM 患者骨髓来源的细胞遗传学异常特征，并与非 EMD 患者进行对比。该研究成果发表在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》上。
研究主要采用的关键技术方法包括：通过 PubMed 系统检索相关研究，筛选出符合条件的英文文献，纳入标准为包含至少 5 例病例的前瞻性研究、回顾性研究和病例系列，排除 editorial、综述文章、会议摘要等。提取的数据涵盖研究细节、患者特征、EMD 类型（分为 EM-B 和 EM-E）及细胞遗传学分析结果，细胞遗传学异常检测方法包括荧光原位杂交（FISH）和 / 或常规核型分析。统计分析采用卡方检验或 Fisher 精确检验，以 p<0.05 为具有统计学意义。
研究结果
1. 纳入研究及患者特征
经筛选，最终纳入 41 项研究，共 9424 例 MM 患者，其中 3038 例为 EMD 患者，6366 例为非 EMD 患者。EMD 患者中，57.9% 在初诊时确诊，34.6% 在复发时出现，6.7% 发病时间未知。EMD 类型分为 EM-B（43.7%）、EM-E（50.9%），6.7% 类型未明确。5808 例患者（61.6%）有公开的细胞遗传学信息，可用于进一步分析。
2. EMD-MM 患者临床特征
EMD 患者性别分布为男性 1309 例、女性 860 例，诊断年龄 25-94 岁。根据国际分期系统（ISS），53.4% 为 I 或 II 期，26.7% 为 III 期。M 蛋白亚型中，IgG 型占 34.6%，IgA 型 16.0%，轻链型 15.9%。在亚组分析中，原发性 EMD 患者以 EM-B 为主（65.9%），而 EM-E 患者中 62.4% 为继发性 EMD，且 EM-E 患者中枢神经系统（CNS）受累率高达 17.1%。
3. EMD-MM 患者细胞遗传学特征
EMD 患者中，最常见的细胞遗传学异常为 del (13q)/del RB1（32.3%）、1q21+（29.6%）和超二倍体（hyperdiploidy，26.3%）。高危细胞遗传学异常（HRCA）以 1q21+（29.6%）、del (17p)/del p53（14.4%）和 t (4;14)（13.6%）为主。在 EM-E 亚组中，1q21+最为常见（32.2%），其次为 del (13q)/del RB1（31.6%）。
4. EMD 与非 EMD 患者细胞遗传学特征对比
与非 EMD 患者相比，EMD 患者 del (17p)/del p53（19.4% vs.14.5%，p=0.004）和 del (13q)/del RB1（52.7% vs.45.4%，p=0.032）频率显著更高，1q21+频率略高（44.7% vs.39.6%，p=0.1050），而超二倍体（25.0% vs.41.2%，p=0.020）和 t (11;14)（11.4% vs.17.7%，p=0.023）频率显著更低。亚组分析显示，原发性 EMD 和 EM-E 患者中，del (17p)/del p53 频率均显著高于非 EMD 患者，t (11;14) 频率显著更低。
研究结论与讨论
本研究通过综合分析多项临床研究数据，揭示了 EMD-MM 患者骨髓来源的细胞遗传学特征。结果表明，EMD 患者具有更高频率的继发性遗传事件（如 del (17p)/del p53、del (13q)/del RB1 和 1q21+），而起始事件（如超二倍体和 t (11;14)）频率较低。这些差异提示，继发性遗传改变的选择性积累可能导致基因组不稳定性增加，促进 EMD 的发生和进展。
研究首次系统对比了 EMD 与非 EMD 患者的细胞遗传学特征，为 MM 的风险分层提供了新的依据，强调了将细胞遗传学数据纳入 EMD 患者风险评估的重要性。同时，研究发现 1q21+在 EM-E 亚组中高频出现，结合既往研究，提示其可能与 EMD 的进展和治疗耐药相关，为靶向治疗提供了潜在靶点。此外，t (11;14) 在 EMD 患者中频率较低，可能与该异常促进髓内生长但限制髓外扩散的机制有关，需进一步研究阐明。
尽管本研究存在检测方法报告不统一、缺乏共发异常分析等局限性，但其为 EMD 的发病机制研究和临床管理提供了重要线索。未来需开展前瞻性研究，采用标准化检测方法，结合单细胞测序等技术，深入分析骨髓与髓外病变的克隆动态，以进一步明确细胞遗传学异常在 EMD 中的作用，推动靶向治疗的发展。
