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针对 PI3Kδ 和 CSF1R 靶向治疗存在脱靶效应等局限，研究人员开展新型双重抑制剂研究。发现 JMC14 对 PI3Kδ（IC50 12 nM）和 CSF1R（IC50 143 nM）有抑制作用，在多种肿瘤模型中显效，为肿瘤治疗提供新方向。
PI3Kδ 主要表达于免疫细胞，在 B 细胞恶性肿瘤中显著失调，成为血液肿瘤中经充分验证的有前景治疗靶点。CSF1R 则调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的形成与极化，促进多种实体肿瘤的免疫抑制和进展。尽管靶向 PI3Kδ 或 CSF1R 已显示潜力，但临床应用常受脱靶效应、毒性及疗效有限（尤其在实体恶性肿瘤中）的限制。本研究中，发现 JMC14 这一新型双重抑制剂，靶向 PI3Kδ 和 CSF1R，结构独特且在人类激酶组中选择性良好，对 PI3Kδ 和 CSF1R 的 IC50值分别为 12 nM 和 143 nM。在细胞水平，JMC14 优先抑制 PI3Kδ 介导的信号传导，在 10 株弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞中表现出强劲的抗增殖活性，优于已获批的 PI3Kδ 抑制剂 idelalisib。值得注意的是，其疗效与所测试细胞系中的 PI3Kα 表达呈负相关，提示存在由 PI3Kα 介导的补偿通路。每日口服 JMC14（10、30 或 100 mg/kg，持续 21 天）可剂量依赖性抑制 TMD8 细胞和 DLBCL 患者来源的异种移植物中的肿瘤进展，且耐受性良好。此外，依赖 CSF-1-CSF1R 轴存活和增殖的 M-NFS-60 髓系白血病细胞在体外和体内均被 JMC14 有效抑制，进一步验证了其靶向 CSF1R 的抑制活性。再者，JMC14 在小鼠三阴性乳腺癌（TNBC）中显示出强效抗肿瘤活性，这与其通过减少 M2 样 TAMs、增强 CD8+T 细胞浸润来重塑免疫微环境的作用相关。综上所述，这些发现确立了 JMC14 作为一种强效的双重 PI3Kδ/CSF1R 抑制剂，对 PI3Kδ 和 / 或 CSF1R 过度激活的血液和实体恶性肿瘤具有显著疗效，凸显了 JMC14 作为有用探针剖析 PI3Kδ 和 CSF1R 在肿瘤进展和免疫重编程中相互作用的潜力。
