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【编辑推荐】为探究 HERVs 与 GBM 恶性表型关系，研究人员分析 TCGA 数据，筛选 211 个差异表达 HERVs，开发 GH 评分算法。发现低 GH 评分与 GBM 低生存率相关，且 HERVs 与电压门控钾通道基因关联，为 GBM 发病机制及诊疗提供新方向。
在生命科学和医学领域，脑肿瘤一直是极具挑战性的研究方向。胶质母细胞瘤（GBM）作为恶性程度最高的脑肿瘤，不仅治疗抵抗性强，预后也极差，患者中位生存期仅约 12 个月。而低级别胶质瘤（LGG）虽生长缓慢，但部分会进展为 GBM，这一转变机制却尚不明确。人类内源性逆转录病毒（HERVs）作为基因组中的 “病毒化石”，约占人类基因组的 8%，其在肿瘤发生、干细胞特性调控等方面的作用逐渐被关注，但在胶质瘤，尤其是 LGG 中的研究却十分有限。因此，深入探究 HERVs 在不同级别胶质瘤中的表达特征及其与肿瘤进展的关系，对于揭示胶质瘤的发病机制、寻找新的诊疗靶点具有重要意义。
为解决上述问题，美国路易斯安那州立大学健康科学中心等机构的研究人员开展了相关研究。他们基于癌症基因组图谱（TCGA）的 RNA-Seq 数据，通过高精度的定位特异性分析方法，系统比较了 GBM、LGG 和正常脑组织（NB）中 HERVs 的转录组差异，开发了特异性的 HERV 评分算法，并深入挖掘了 HERVs 相关的功能通路。该研究成果发表在《Cancer Gene Therapy》，为胶质瘤的研究提供了新的视角和思路。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：从 TCGA 下载 GBM、LGG 和 NB 的 RNA-Seq 数据（包括 5 例 NB、158 例 GBM 和 511 例 LGG 样本），利用 Telescope 工具进行 HERV 转录组的定位特异性定量分析，通过 DESeq2 进行差异表达分析，运用主成分分析（PCA）构建 Glioma-specific HERV Score（GH 评分）。同时，借助 Genomic Regions Enrichment of Annotations Tool（GREAT）和 GeneMANIA 工具进行功能预测和通路分析，探索 HERVs 相关的生物学功能及信号通路。
结果一：HERVs 在胶质瘤中的表达失调特征
通过比较 GBM、LGG 和 NB 的 HERV 转录组，发现 1682 个 HERVs 在至少一组比较中存在差异表达。其中，GBM 与 LGG 之间差异表达的 HERVs 数量最多（1271 个），且 GBM 中 HERVs 整体呈下调趋势。进一步筛选出 211 个高度失调的 HERVs（p<0.01 且 | log2 fold change|>3），PCA 分析显示这些 HERVs 能显著区分 GBM、LGG 和 NB。其中，主成分 1（PC1）可作为 GH 评分，用于区分 GBM 和 LGG。
结果二：GH 评分与 GBM 患者生存的关联
生存分析表明，GH 评分与 GBM 患者的生存率显著相关。低 GH 评分的 GBM 患者生存率更低，且这一关联在调整性别、种族和诊断年龄后仍具有统计学意义。然而，GH 评分在预测 LGG 患者的生存及 LGG 向 GBM 的进展方面效果不佳。此外，基于 211 个 HERVs 的 PCA 分析还能区分 GBM 的不同亚型，其中具有较好预后的 G-CIMP 亚型与其他亚型分离明显。
结果三：HERVs 与电压门控钾通道基因的功能关联
功能预测分析发现，211 个 HERVs 与 18 个电压门控钾通道基因显著关联，且主要通过下调的 HERVs 实现。通路分析显示，“钾通道” 是排名第二的显著通路，与 GBM 中钾通道在细胞增殖、迁移和耐药性中的重要作用一致。此外，GeneMANIA 分析揭示钾通道基因与 HERVs 在物理相互作用、共表达等网络中密切相关，进一步支持了两者的功能联系。
讨论与结论
本研究首次系统分析了 GBM、LGG 和 NB 中 HERVs 的定位特异性表达特征，开发的 GH 评分可为 GBM 的预后评估提供新工具。HERVs 与电压门控钾通道基因的关联，不仅为理解 GBM 的发病机制（如跨膜转运异常、干细胞特性调控）提供了新线索，也为靶向治疗（如调节 HERVs 表达或钾通道功能）开辟了潜在方向。尽管 LGG 中 HERVs 的预测价值有限，但其与 GBM 在 HERV 表达谱上的显著差异提示两者可能存在不同的发病机制。未来研究可进一步在单细胞水平和功能实验中验证 HERVs 与钾通道的相互作用，探索其作为诊断标志物和治疗靶点的潜力。总之，该研究为胶质瘤的精准医学研究提供了重要的理论基础和数据支持。
