帕金森病自噬过程依赖于 GBA1 和 LRRK2 基因突变的机制研究

帕金森病（PD）与自噬 - 溶酶体通路异常相关。研究人员通过 Western-blot 分析 PD 患者及健康对照外周血单核细胞来源巨噬细胞中自噬相关蛋白水平，发现 GBA1 和 LRRK2 突变患者自噬通路存在特异性异常，为 PD 亚型治疗提供依据。

　　帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，其特征为多巴胺能神经元丢失和 α- 突触核蛋白异常聚集。自噬 - 溶酶体通路功能紊乱与 PD 发病密切相关。本研究利用蛋白质免疫印迹（Western-blot）分析技术，检测了 GBA1-PD（p.N370S/N、p.L444P/N）、LRRK2-PD（p.G2019S/N）、散发性 PD（iPD）患者及健康对照外周血单核细胞（PBMC）来源巨噬细胞中自噬相关蛋白水平，包括磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）、磷酸化核糖体蛋白 S6（p-RPS6）、Beclin-1（BECN1）、微管相关蛋白 1 轻链 3B（LC3B）、p62 和组织蛋白酶 D（CTSD）。结果显示，PD 患者中存在突变特异性的自噬通路异常：在 p.N370S-GBA1-PD 中，PBMC 来源巨噬细胞表现出 p-RPS6、BECN1、LC3B-II 水平升高，而成熟形式 CTSD 水平降低，提示 mTOR 依赖的自噬起始更活跃，同时可能存在自噬体积累并导致溶酶体降解下调；p.L444P-GBA1-PD 的 PBMC 来源巨噬细胞中 p-RPS6 和 BECN1 水平升高，伴随 p62 水平降低，且成熟 CTSD 和 LC3B-II 水平稳定，表明由 mTOR 活性驱动的自噬流增强，无明显溶酶体功能障碍；在 p.G2019S-LRRK2-PD 患者中，PBMC 来源巨噬细胞显示 p-RPS6、LC3B-II 和成熟 CTSD 水平升高，同时 p62 水平降低，这些变化提示在稳态自噬和周转中基础自噬体丰度更高，可能由溶酶体改变驱动，而非直接 mTOR 失调。这些依赖突变的差异揭示了 GBA1-PD 和 LRRK2-PD 中不同的自噬动态，强调了基因突变在调节 PD 发病机制中的关键作用。本研究结果强调了针对自噬和其他 mTOR 调节通路的亚型特异性治疗策略的必要性，以应对 PD 机制的异质性。