铁螯合剂deferiprone通过抑制parthanatos保护光感受器退化的机制研究

针对视网膜色素变性(RP)中光感受器退化的共同机制问题，研究人员探讨了铁螯合剂deferiprone(DFP)通过调控线粒体自噬(mitophagy)和parthanatos细胞死亡通路的保护作用。研究发现DFP通过抑制PAR聚合物积累和AIF核转位，独立于mitophagy途径减轻N-甲基-N-亚硝基脲(MNU)诱导的光感受器损伤，为RP的突变非依赖性治疗提供了新靶点。

　　

论文解读
视网膜色素变性(RP)是全球最常见的遗传性视网膜病变，由70多个基因的3000余种突变引起，临床表现为进行性夜盲、视野缩小甚至失明。尽管致病基因多样，光感受器细胞死亡是RP的共同终末通路。传统认为该过程以凋亡为主，但近年研究发现非凋亡性死亡途径parthanatos（依赖PARP1活性和PAR聚合物积累）可能起关键作用。与此同时，铁依赖性死亡途径ferroptosis和线粒体质量控制机制mitophagy的异常也被发现与RP相关。然而，这些通路间的交互关系及潜在治疗靶点仍不明确。西班牙国家研究委员会(CSIC)等机构的研究团队通过多模型验证，揭示了铁螯合剂deferiprone(DFP)通过非依赖mitophagy的新机制保护光感受器，相关成果发表于《Cell Death and Disease》。

研究采用MNU诱导的小鼠RP模型、视网膜外植体及ARPE-19细胞系，结合mito-QC报告系统（可标记线粒体-溶酶体融合体）、流式细胞术、免疫荧光和Western blot等技术。关键实验包括：通过LysoSensor检测溶酶体pH变化，Galectin-3标记评估溶酶体膜透化(LMP)，siRNA敲低BNIP3L/BNIP3等mitophagy受体，以及PAR聚合物定量分析parthanatos激活程度。

研究结果
MNU诱导视网膜退化伴随mitophagy阻断
60 mg/kg MNU处理24小时后，小鼠视网膜外核层(ONL)厚度减少40%，伴随TUNEL阳性但caspase-3阴性的细胞死亡特征。mito-QC小鼠显示ONL区mitolysosome（线粒体-溶酶体融合体）减少70%，且残留结构聚集于外界膜(OLM)，提示溶酶体功能受损。

亚致死剂量MNU激活BNIP3L/BNIP3依赖性mitophagy
视网膜外植体实验显示，低剂量MNU(100-500 μg/ml)使mitolysosome增加2倍，而致死剂量(1000 μg/ml)则抑制该效应。ARPE-19细胞中，siRNA敲低BNIP3L/BNIP3（非PINK1/PRKN）可完全阻断MNU诱导的mitophagy，表明该通路依赖缺氧诱导因子(HIF)调控的受体途径。

致死剂量MNU引发溶酶体碱化与膜透化
LysoSensor检测显示MNU剂量依赖性升高溶酶体pH（从4.5至6.2），同时Galectin-3阳性囊泡增加3倍，证实LMP发生。这解释了高剂量MNU下mitophagy受阻的原因——溶酶体降解功能丧失。

DFP通过抑制parthanatos而非mitophagy发挥保护作用
尽管DFP可挽救MNU诱导的细胞死亡，但在BNIP3L/BNIP3敲除细胞中保护效应依然存在。关键发现是：DFP与PARP抑制剂olaparib同样能降低PAR聚合物水平（减少60%）、抑制AIF核转位（降低75%），并缓解线粒体活性氧(mitoSOX)爆发。视网膜外植体中，两者均能阻止cones丢失，证实parthanatos的核心作用。

结论与意义
该研究首次揭示铁代谢与parthanatos的分子联系：DFP通过螯合铁减少Fenton反应产生的活性氧，从而阻断“DNA损伤-PARP1过度激活-NAD⁺耗竭-AIF介导染色质凝集”的死亡循环。这一发现为RP治疗提供了双重启示：其一，靶向parthanatos可能比传统凋亡抑制更有效；其二，已用于临床的铁螯合剂（如DFP治疗地中海贫血）或可快速转化应用于视网膜退行性疾病。研究同时澄清了不同剂量基因毒应激下细胞死亡通路的动态转换，为理解神经退行性疾病的异质性机制提供了新视角。