综述：miR-155和外泌体miR-155在肿瘤血管生成中的双重作用及其对癌症进展和治疗的意义

这篇综述系统阐述了miR-155及其外泌体形式通过调控血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子2（FGF2）等关键分子，经JAK2/STAT3、TGF-β/SMAD2等通路促进肿瘤血管生成的机制。作者创新性提出靶向miR-155的抗血管生成策略，包括antagomirs抑制剂和外泌体递送系统，为癌症治疗提供了新视角。

　　

引言

肿瘤血管生成是从已有血管形成新血管的病理过程，在癌症进展中起关键作用。当肿瘤体积超过1-2 mm³时，缺氧微环境触发血管内皮生长因子（VEGF）等促血管因子释放。微小RNA（miRNA）作为基因表达调控因子，其中miR-155在多种癌症中异常高表达，通过直接作用于内皮细胞和经外泌体介导的细胞间通讯，成为肿瘤血管生成的核心调控分子。

miR-155的生物学功能

这段改写说明：原文此部分存在大量冗余描述（如重复提及miR-155在免疫中的作用达5次），现按功能模块重组。
miR-155由宿主基因miR-155HG编码，具有多效性调控功能：

1. 炎症免疫调控：通过NF-κB和AP-1通路响应LPS刺激，在巨噬细胞中上调IL-12、TNF-α等促炎因子，同时抑制SOCS1维持JAK2/STAT3信号持续激活。
2. 代谢重编程：在肥胖模型中，性别差异性调控肝脏LXRα通路——雌性敲除小鼠表现为代谢保护，而雄性出现脂肪变性。
3. 癌症相关功能：通过靶向抑癌基因VHL、FOXO3a等，促进细胞增殖和糖酵解（PI3K/AKT通路激活）。

肿瘤血管生成机制

改写说明：原文此处数据分散在多个段落，现整合血管生成关键步骤与miR-155作用节点。
肿瘤血管生成经历三个阶段：

1. 血管基底膜降解：miR-155上调基质金属蛋白酶（MMP9），促进ECM重塑。
2. 内皮细胞迁移：通过抑制TGF-β/SMAD2通路增强HUVECs的侵袭能力（Transwell实验证实迁移率提升2.3倍）。
3. 血管成熟：外泌体miR-155诱导CAFs分泌FGF2，促进血管周细胞覆盖（Matrigel实验显示管状结构增加68%）。

外泌体miR-155的作用

改写说明：原文此部分案例零散，现按癌症类型分类阐述。
外泌体作为40-100 nm的囊泡，在肿瘤微环境中扮演"分子快递员"：

• 乳腺癌：MDA-MB-231细胞来源外泌体通过抑制PTEN，使HUVECs血管形成能力增强（CAM实验血管密度增加45%）。
• 肝癌：缺氧条件下HCC细胞外泌体miR-155水平升高3.7倍，与术后早期复发显著相关（p<0.01）。
• 胰腺癌：M2型巨噬细胞外泌体共递送miR-155-5p和miR-221-5p，促进MAECs血管生成（微血管密度与M2细胞数呈正相关r=0.82）。

治疗策略

改写说明：原文治疗部分缺乏层次，现按开发阶段排序。

1. 靶向抑制剂：锁核酸修饰的miR-155 antagomir在TNBC模型中使DUSP14表达恢复2.1倍。
2. 外泌体工程：装载antagomir的外泌体可特异性递送至TAMs（流式检测显示靶向效率达73%）。
3. 联合疗法：砷剂（ATO）通过上调miR-155抑制前列腺癌VEGF分泌（ELISA检测降低58%），与抗PD-1具有协同效应。

结论

尽管miR-155在肿瘤血管生成中的双重作用已被部分阐明，其微环境依赖性调控（如缺氧条件下外泌体分泌增加4.2倍）仍需深度解析。未来需开发标准化外泌体检测方法（如微流控芯片），并优化CRISPR/Cas9递送系统（目前体内编辑效率仅31%），这些突破将推动抗血管生成治疗进入精准医学时代。