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本综述聚焦肿瘤微环境（TME）中肿瘤相关中性粒细胞（TANs）的双重作用，探讨其在肝癌、乳腺癌等实体瘤中通过分泌细胞因子（如 TGF-β、IL-1β）、形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）等机制促进或抑制肿瘤进展的分子机制，展望其作为治疗靶点的潜力。
肿瘤相关中性粒细胞在实体瘤中的复杂角色解析
中性粒细胞的双重功能与表型极化
中性粒细胞起源于骨髓造血干细胞，除传统抗感染功能外，在肿瘤微环境（TME）中表现出显著异质性。肿瘤相关中性粒细胞（TANs）存在两种主要功能表型：抗肿瘤的 N1 型和促肿瘤的 N2 型。N1 型高表达肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、C-C 基序趋化因子配体 3（CCL3）及细胞间黏附分子 - 1（ICAM-1），通过释放活性氧（ROS）和激活 T 细胞发挥杀瘤作用；N2 型则分泌 CCL2、CCL4 等趋化因子，促进血管生成、免疫抑制及肿瘤细胞转移。
TANs 的表型转化受多种信号调控。例如，在非小细胞肺癌中，TGF-β/Smad3 轴驱动 N2 型极化，而 Smad3 敲除可诱导 N1 型转化并抑制肿瘤生长；胶质瘤细胞产生的丙烯醛通过抑制蛋白激酶 B（AKT）活性诱导中性粒细胞向抗炎表型分化；肝癌树突状细胞纳米疫苗通过释放卡托普利可将 N2 型重编程为 N1 型。
中性粒细胞与肿瘤细胞的分子互作机制
TANs 通过分泌多种细胞因子参与肿瘤发展。转化生长因子 β2（TGF-β2）、白细胞介素 - 1β（IL-1β）、血管内皮生长因子（VEGF）等可促进血管生成及免疫抑制微环境形成。肿瘤细胞通过干细胞因子（SCF）信号诱导中性粒细胞氧化表型，导致 DNA 损伤并增强肿瘤细胞存活。
在肝癌中，癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过 IL-6/STAT3/PD-L1 通路诱导 TANs 表达 PD-L1，抑制 T 细胞功能；CXCL2 和 IL-13 通过招募中性粒细胞并上调精氨酸酶 - 1（Arg1）促进免疫抑制；中性粒细胞释放的中性粒细胞胞外陷阱（NETs）通过激活 TLR4/9 - 环氧化酶 2（COX-2）轴促进转移。乳腺癌中，γδ T 细胞分泌的 IL-17A 诱导 N2 型极化，而衰老中性粒细胞分泌的外泌体 piR-17560 通过 FTO 介导的 m6A 去甲基化增强肿瘤细胞上皮 - 间质转化（EMT）。胃癌中，粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）通过 JAK-STAT3 通路诱导中性粒细胞表达 PD-L1，而 NETs 通过 TLR2 激活 COX-2 增强转移能力。结直肠癌（CRC）中，IL-8 通过 CXCR2 诱导 NET 形成，促进肿瘤细胞黏附和肝转移。
中性粒细胞的抗肿瘤潜力与治疗策略
尽管 TANs 多表现为促肿瘤作用，但其抗肿瘤功能亦不容忽视。抑制 TGF-β 信号可诱导 N1 型极化，增强 ROS 介导的细胞毒性；低剂量 I 型干扰素（IFN-α）通过激活 STAT1/IRF 信号上调 ICAM-1 和 FAS，促进中性粒细胞与肿瘤细胞黏附及杀伤。N1 型 TANs 还可通过招募树突状细胞（DCs）、CD8+ T 细胞及调节巨噬细胞向 M1 型极化，增强适应性免疫应答。
靶向 TANs 的治疗策略包括抑制其招募与极化通路。例如，CXCR2 抑制剂可阻断免疫抑制性中性粒细胞浸润并增强 PD-1 治疗效果；β- 葡聚糖可将 TANs 重编程为 N1 型；靶向 NET 形成的脱氧核糖核酸酶（DNase）或肽基精氨酸脱亚胺酶 IV（PAD4）抑制剂在动物模型中显示出抑制转移的潜力。此外，PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂（如 DZW-310）通过诱导肿瘤细胞凋亡和抑制血管生成发挥作用。
总结与展望
TANs 在肿瘤中的功能可塑性使其成为潜在治疗靶点。未来研究需进一步解析 N1/N2 极化的分子机制，探索代谢重编程、工程化中性粒细胞载体等创新策略，并关注其与其他免疫细胞的互作。结合单细胞多组学、人工智能建模及跨学科技术，有望开发精准调控 TANs 功能的新型肿瘤免疫疗法，为临床转化提供理论依据。
