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为探究家族性癌症综合征（FCSs）遗传机制，研究人员对脑膜瘤患者及家族开展临床与全外显子测序（WES）分析，发现 NBN 基因新型移码杂合变异（c.1573delG），证实其致病性并关联家族多癌种，为遗传咨询与精准诊疗提供新方向。
论文解读
癌症的家族聚集现象一直是医学领域的研究焦点。家族性癌症综合征（FCSs）作为一类由特定种系突变引发的遗传性疾病，其患者往往年轻时发病、多器官受累且肿瘤呈多中心生长。尽管仅占癌症总数的 5%-10%，但在乳腺癌、卵巢癌等特定癌种中更为常见。目前，已知 NF2、BRCA 等基因与部分 FCSs 相关，但仍有大量家族性癌症的遗传机制不明。脑膜瘤作为成人最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，约 37.6% 的病例为良性，但恶性脑膜瘤预后差，且约 5% 的脑膜瘤与遗传性综合征（如神经纤维瘤病 2 型）相关。然而，对于无明确综合征的家族性脑膜瘤，其致病基因仍需深入挖掘。
在此背景下，伊朗伊斯法罕医科大学（Isfahan University of Medical Sciences）的研究团队针对一个具有肝癌、乳腺癌、前列腺癌及骨髓癌家族史的 66 岁脑膜瘤患者展开研究，旨在通过基因层面的解析揭示家族性癌症的潜在机制。该研究成果发表于《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》，为家族性癌症的遗传咨询与精准医疗提供了关键线索。
研究方法
研究团队首先对患者进行临床评估，包括影像学检查（CT、MRI）与病理诊断，确诊为非典型脑膜瘤（WHO II 级）。随后提取患者外周血 DNA，采用全外显子测序（WES）筛选潜在致病变异。通过生物信息学工具（如 MutationTaster、CADD）评估变异致病性，并依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南进行分类。最后利用 Sanger 测序验证变异，并在家族成员中开展共分离分析。
研究结果
临床特征与病理诊断
患者表现为头痛、视力障碍、癫痫等症状，影像学显示额部脑凸面占位，术后病理证实为侵袭性非典型脑膜瘤，伴皮肤及脑实质侵犯。家族成员中多名亲属患肝癌、乳腺癌等，提示遗传因素的重要性。
NBN 基因新型变异的发现
WES 检测到 NBN 基因 c.1573delG 杂合缺失变异，导致编码的尼布林蛋白（nibrin）在第 525 位氨基酸后发生移码突变并提前终止（p.Asp525IlefsTer4）。该变异未在公共数据库（如 ExAC、1000 Genomes）中记录，且通过 ACMG 标准判定为致病性变异（PVS1-PM2-PM4-PP4）。
功能验证与共分离分析
体外实验显示，该变异触发无义介导的 mRNA 降解（NMD）机制，导致突变 mRNA 被清除，进而影响 DNA 修复功能。共分离分析表明，家族中患前列腺癌的侄子携带相同变异，证实其与家族癌症表型的关联性。
研究结论与讨论
本研究首次在脑膜瘤患者中发现 NBN 基因的新型种系突变，并证实其与家族性乳腺癌、肝癌等多癌种的相关性。NBN 基因编码的尼布林蛋白是 MRN 复合物（Mre11-Rad50-NBN）的核心组分，参与 DNA 双链断裂修复及基因组稳定性维持。突变导致 MRN 复合物功能缺陷，可能通过同源重组修复（HRR）通路异常引发肿瘤发生。
研究意义体现在三方面：其一，拓展了 NBN 基因的致病谱，首次将其与脑膜瘤关联，为该基因在肿瘤发生中的多效性提供证据；其二，提示对于具有多癌家族史的患者，需关注 DNA 修复基因的变异，尤其是 NBN 等非传统癌症易感基因；其三，为家族成员的风险评估与遗传咨询提供依据 —— 携带该变异的个体可通过早期筛查（如 MRI、肿瘤标志物检测）实现癌症早诊，同时 PARP 抑制剂等靶向治疗可能为携带 HRR 通路缺陷的患者带来新希望。
值得注意的是，该研究局限性在于仅分析单一家族，后续需扩大样本量以验证 NBN 变异的普遍性。但作为首个报道 NBN 突变与脑膜瘤关联的研究，其为家族性癌症的分子机制解析及临床管理开辟了新方向。
