基于中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的颅内动脉瘤新型诊断标志物：TLR7/TLR2/IL1B/ENTPD4/FPR1风险评分模型的构建与免疫微环境解析

为解决颅内动脉瘤（IA）早期诊断困难及病理机制不明的问题，山东第二医科大学附属淄博市中心医院的研究团队通过生物信息学分析，筛选出与中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）相关的5个关键基因（TLR7、TLR2、IL1B、ENTPD4、FPR1），构建了AUC>0.85的高效诊断模型。该研究揭示了NETs通过Toll样受体信号通路和炎症反应促进IA发展的机制，并发现单核细胞/中性粒细胞浸润与风险评分呈正相关，为IA的免疫靶向治疗提供了新思路。

　　

颅内动脉瘤（IA）就像潜伏在脑血管中的"不定时炸弹"，约2-5%的人群携带这种病变却毫无症状，一旦破裂会导致致命性蛛网膜下腔出血。尽管医学影像技术进步使未破裂IA检出率提升，但术后再出血和复发仍是临床难题。更棘手的是，目前对其发病机制的认识仍存在空白，特别是中性粒细胞这种血液中最丰富的免疫细胞，如何通过释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）——一种由DNA、组蛋白和颗粒蛋白组成的"网状陷阱"加剧炎症反应，最终触发动脉瘤破裂，这一过程亟待阐明。

为破解这一难题，山东第二医科大学附属淄博市中心医院张向茂、冯晗晗等研究人员在《BMC Neurology》发表了一项开创性研究。他们从GEO数据库获取IA患者的RNA测序数据，通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）和差异表达基因（DEG）筛选，结合LASSO回归机器学习，首次构建了基于NETs相关基因的IA诊断模型，并系统解析了免疫微环境特征。

研究采用三大关键技术：1）从GSE75436和GSE36791数据集获取IA患者与健康人的转录组数据；2）运用WGCNA模块分析与DEG交叉筛选NETs相关候选基因；3）通过LASSO Cox回归构建风险评分模型，并采用CIBERSORT算法量化22种免疫细胞浸润。

研究结果揭示：
1. IA相关模块的鉴定
WGCNA分析发现棕色模块（r=-0.84）与绿黄色模块（r=0.87）与IA显著相关，前者富集于中性粒细胞迁移调控，后者参与内质网功能。

2. NETs相关枢纽基因的筛选
从2249个模块基因、2823个DEG和69个已知NETs基因中锁定7个候选基因，功能分析显示其通过Toll样受体信号通路（TLR）和IL-8产生促进炎症。

3. 诊断模型的构建与验证
LASSO回归筛选出TLR7、TLR2、IL1B、ENTPD4和FPR1五个基因构建模型，在训练集（AUC=0.996）和验证集（AUC=0.851）均表现优异。

4. 免疫微环境特征
高风险IA组单核细胞（p<0.01）和中性粒细胞（p<0.05）浸润显著增加，且与风险评分呈正相关，而CD4+记忆T细胞等淋巴细胞比例降低。

这项研究不仅首次建立了NETs相关的IA诊断标签，更揭示了TLR2-Myd88-NF-κB通路和IL1B等靶点在IA进展中的核心作用。特别值得注意的是，FPR1的上调可能通过促进中性粒细胞活化加剧血管损伤，这与既往腹主动脉瘤研究形成机制呼应。临床转化价值在于：① 该模型可通过外周血检测实现无创诊断；② 针对TLR2/IL1B的已有药物（如阿那金拉）或可重新用于IA治疗；③ 为雌激素缺乏患者（NETs活性更高）提供个性化防治策略。

研究也存在样本量较小等局限，但为理解"免疫细胞-炎症网络-血管重塑"的恶性循环提供了新视角，未来结合单细胞测序或能进一步揭示NETs形成的时空动态规律。这项成果标志着IA诊疗从形态学评估迈向分子分型的重要一步。