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为探究胶质母细胞瘤（GB）代谢表型是否为细胞固有属性，研究人员利用 [U-13C] 葡萄糖质谱成像（MSI）及空间转录组分析，发现 GB 存在糖酵解、氧化及混合三种代谢亚型，且与微环境无关，为靶向治疗提供新方向。
在肿瘤研究领域，胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GB）作为成人最常见的恶性脑肿瘤，其复杂的代谢异质性一直是精准治疗的瓶颈。过往基于转录组的分型虽尝试预测预后和治疗敏感性，但代谢表型的细胞内在性与微环境影响的博弈始终未明确。如何解析肿瘤细胞代谢表型的根源，成为突破治疗困境的关键。剑桥大学癌症研究 UK 剑桥研究所的研究团队在《Nature Metabolism》发表的研究，通过创新的代谢成像技术，为这一难题提供了新解。
研究团队以 3 名患者（2 例 GB 和 1 例腺癌脑转移）为研究对象，在手术前通过静脉输注 [U-13C] 葡萄糖，利用质谱成像（Mass Spectrometry Imaging, MSI）技术对快速切除的肿瘤组织进行代谢活性分析，并结合相邻切片的空间转录组学，系统探究 GB 的代谢表型及其与微环境的关系。
研究采用的关键技术包括：①[U-13C] 葡萄糖体内示踪，通过术中输注标记葡萄糖，实时追踪肿瘤细胞代谢流；②质谱成像技术（DESI-MSI 和 MALDI-MSI），以高空间分辨率（65 μm）定位代谢产物分布；③空间转录组分析，利用 10× Genomics Visium 平台解析基因表达空间特征；④原代神经球培养及大鼠原位异种移植模型，验证代谢表型的细胞固有性。
代谢表型的空间异质性与分型
通过对 GB 肿瘤切片的 MSI 分析，研究人员基于糖酵解（[U-13C] 乳酸、[U-13C] 丙酮酸）和三羧酸（TCA）循环（[13C?] 谷氨酸、[13C?] 富马酸等）代谢物的 13C 标记水平，将 GB 代谢表型分为三类：状态 1（低糖酵解、低 TCA 活性）、状态 2（高 TCA 活性，氧化表型）、状态 3（高糖酵解活性）。空间转录组分析显示，这三种表型与糖酵解和氧化磷酸化（OxPhos）基因集表达高度吻合，总体一致性达 65%，证实了代谢表型的空间异质性及分子基础。
代谢表型的细胞固有性验证
为排除肿瘤微环境（TME）的影响，研究团队从能量状态、氧化还原平衡和细胞组成三方面展开分析。ATP/ADP、PCr/ATP 比值及 AsA:DHA、GSH:GSSG 等氧化还原指标显示，三种代谢状态的能量和 redox 状态与正常脑组织相似，且与免疫细胞浸润（CD68?巨噬细胞等）、血管密度（CD31?/Collagen I?血管）、增殖指数（Ki67?）均无显著关联。即使在离血管不同距离的区域，代谢物标记水平亦无差异，表明代谢表型独立于微环境因素。
进一步利用原代 GB 细胞培养的神经球模型（30 个细胞系来自 26 例患者）及大鼠原位异种移植实验显示，代谢表型在脱离体内微环境后仍稳定存在。例如，GB1 来源的神经球 GTP2 Med 呈现糖酵解表型，而 GTP2 Lat 为低代谢表型；AT21 Ant 和 AT21 Post 则分别表现为氧化和混合表型。即使在缺氧（0.5% O?）条件下培养 160 小时，神经球转录组仅发生微小变化，进一步证明代谢表型的细胞固有性和稳定性。
代谢表型与治疗响应的潜在关联
研究发现，氧化表型区域的非标记氨基酸（如丝氨酸、谷氨酰胺）浓度显著升高，而糖酵解表型富含脂肪酸和磷酸戊糖途径（PPP）中间体。在药物敏感性实验中，氧化表型细胞对 mTOR 抑制剂 AZD2014、PDGFR 抑制剂伊马替尼更具抗性，提示代谢表型可能与治疗敏感性相关。结合前期研究，S2 细胞（氧化表型）对放疗和替莫唑胺联合治疗更敏感，而 A11 细胞（糖酵解表型）则表现出更强的侵袭性，表明代谢分型可为个体化治疗提供依据。
研究意义与展望
该研究首次通过体内代谢成像和空间转录组整合分析，在 GB 中鉴定出独立于微环境的三种细胞固有代谢亚型，揭示了肿瘤代谢异质性的内在驱动机制。研究结果不仅为 GB 的分子分型提供了新维度，也为临床代谢成像技术（如超极化 13C MRI、氘代谢成像）的应用奠定了基础，有望通过无创手段实时监测肿瘤代谢状态，指导靶向治疗。例如，针对氧化表型的线粒体抑制剂或糖酵解表型的代谢通路阻断剂，可能成为未来精准治疗的新策略。
尽管研究基于有限的患者样本（2 例 GB），但其结合多组学和跨模型验证的方法，为肿瘤代谢研究提供了范式。未来进一步扩大样本队列，深入解析代谢表型与免疫微环境、治疗抵抗的动态互作，将推动 GB 个性化医疗的发展。
