综述：小胶质细胞衰老的标志物

这篇综述系统阐述了小胶质细胞（microglia）在衰老过程中呈现的12个标志性特征（hallmarks of ageing），包括基因组不稳定、端粒缩短、表观遗传改变等，重点探讨了其促炎表型（pro-inflammatory phenotype）与神经退行性疾病（NDs）如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的关联，为建立更精准的衰老相关疾病模型提供了理论依据。

　　

小胶质细胞衰老的标志物

大脑随年龄的变化

全球60岁以上人口预计2050年翻倍，而衰老是神经退行性疾病（NDs）如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的首要风险因素。衰老与NDs共享12个标志性生理变化，包括端粒磨损、线粒体功能障碍和慢性炎症等。这些变化在中枢神经系统（CNS）细胞中表现各异，例如小胶质细胞作为CNS主要免疫细胞，其衰老过程显著影响神经健康。

小胶质细胞的生命周期功能

小胶质细胞占脑细胞的5-20%，起源于胚胎卵黄囊，早期参与神经发生和突触修剪。成年后转为免疫监视角色，而老年期呈现营养不良形态（dystrophic morphology），表现为突起断裂和胞体肿胀。单细胞RNA测序发现，衰老小胶质细胞中干扰素信号通路基因（如IFITM3、CXCL16）表达上调，而铁转运基因下调，提示其转向促炎状态。

分子机制与形态表型

衰老小胶质细胞形态分为分支型、杆状型和阿米巴型等。其中，杆状小胶质细胞（rod microglia）与神经元损伤相关，而阿米巴型（amoeboid）具有强吞噬能力。衰老时，模式识别受体（PRRs）如Toll样受体（TLRs）激活NF-κB通路，导致IL-1β等促炎因子释放，同时cGAS-STING通路因线粒体DNA（mtDNA）泄漏进一步加剧炎症。

衰老标志物在小胶质细胞中的表现

1. 基因组不稳定：老年小鼠小胶质细胞中γ-H2A.X标记的DNA损伤增加，但人脑样本中该现象不明显，可能与铁蛋白蓄积有关。
2. 端粒缩短：大鼠小胶质细胞培养32天后端粒酶活性下降，而AD患者端粒长度显著短于非痴呆个体。
3. 表观遗传变化：老年小鼠组蛋白去甲基化酶JMJD3减少，导致H3K27me3修饰增加，抑制抗炎基因表达。
4. 线粒体功能障碍：20月龄小鼠小胶质细胞中mtDNA逃逸至胞质，激活cGAS-STING通路，推动炎症级联反应。

未解问题与未来方向

当前研究存在物种差异（如小鼠与人类小胶质细胞转录组差异）和性别差异（雌性小胶质细胞数量随年龄增加而雄性不变）。需结合PET成像等非侵入技术探索人类小胶质细胞动态，并统一形态分类标准（如避免"活化"等模糊术语）。靶向衰老相关通路（如mTOR或STING）可能为NDs治疗提供新策略。

全文通过多维度证据链，揭示了小胶质细胞衰老如何成为NDs的"共犯"，为干预年龄相关神经病变提供了科学框架。