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本综述聚焦 α- 突触核蛋白（α-Syn/SNCA），探讨其在帕金森病（PD）等突触核蛋白病中的病理作用，通过细胞和动物消融模型分析其功能缺失后的生理病理表型，总结遗传及药物消融模型，为靶向治疗提供理论依据。
α- 突触核蛋白（α-Syn/SNCA）是一种约 14kDa 的小蛋白，高度表达于神经元，尤其在突触前末端富集，参与囊泡胞吐、神经传递和突触可塑性。α-Syn 属于内在无序蛋白（IDP），其功能和结构组织由三个主要结构域决定：N 端结构域（NTD）、非淀粉样 β 成分（NAC）区域和 C 端结构域（CTD）/ 酸性尾部。NTD 包含高度保守的 KTKEGV 六聚体重复基序，其碱性性质允许与脂质进行静电和疏水相互作用，使蛋白质折叠成螺旋结构。酸性尾部被发现可直接结合 Ca2+，从而调节蛋白质与突触小泡的结合，这种相互作用对神经递质释放等突触功能至关重要。
SNCA 与神经系统疾病的关联始于其在路易小体聚集体中的积累，路易小体是帕金森病（PD）的病理标志。除 PD 外，异常形式的 SNCA 还在路易体痴呆（DLB）和多系统萎缩（MSA）中被检测到，这些疾病统称为突触核蛋白病，其特征是 SNCA 的异常积累。错误折叠的 α-Syn 存在多种构象不同的形式，这可能是不同突触核蛋白病临床和病理异质性的基础。在疾病状态下，单体 SNCA 错误折叠成不同的寡聚体、原纤维，并最终形成具有独特物理和病理特性的成熟纤维结构。这些纤维的类型和定位导致了突触核蛋白病的异质性。在 PD 和 DLB 中，SNCA 聚集形成主要位于黑质和皮质神经元中的路易小体包涵体，而在 MSA 中，SNCA 形成结构较少的胶质细胞质包涵体。
为了深入了解该蛋白的功能，研究人员开发了各种过表达天然或突变形式 α-Syn 的细胞和啮齿类动物模型，也使用如 1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氢吡啶（MPTP）和鱼藤酮等药物来模拟慢性 PD 症状。尽管这些模型突出了 α-Syn 在病理环境中的作用，但对该蛋白的天然功能提供的见解较少。新兴研究采用 SNCA 敲除（KO）和敲低（KD）模型，揭示了蛋白质完全缺失导致的细胞功能改变。
遗传消融模型通过多种分子方法靶向 SNCA 基因和 mRNA，创建缺乏 α-Syn 的生物体，包括同源重组、条件敲除、CRISPR-Cas9、表观遗传修饰、反义寡核苷酸（ASO）和 RNA 干扰（RNAi）等方法。例如，Snca KO 小鼠通过靶向 Snca 转录本的前 2 个外显子或用新霉素抗性基因替换外显子 4 和 5 产生，这些小鼠在突触功能调节中显示出作用，但通常不表现出广泛的神经退行性变。CRISPR-Cas9 技术则成功靶向并删除转基因过表达大鼠模型中的 A53T 突变形式 SNCA，防止多巴胺能神经元丢失并导致行为恢复，显示出治疗潜力。
药理学消融模型利用小分子减少或消除 α-Syn 水平，这些药物通过增强自噬清除、抑制聚集倾向、调节相分离等多种方式发挥作用。例如，NPT52034 和尼罗替尼可增强聚集的 Snca 的自噬清除； squalamine、trodusquemine 和 Genipin 等小分子可抑制脂质诱导的 α-Syn 聚集；杨梅素可调节 α-Syn 的液 - 固相变并分解致病性聚集体。
α-Syn 消融会诱导突触异常。α-Syn 在多巴胺能神经传递中的作用涉及其与多种蛋白质的相互作用，如抑制酪氨酸羟化酶（TH）活性和控制多巴胺氨基转运体（DAT）功能，从而直接影响多巴胺的生物合成和再摄取。α-Syn 水平的改变会导致神经递质释放减弱，但在 Snca KO 小鼠中，多巴胺能谱和神经传递的结果并不一致，这可能与突触核蛋白家族成员的功能冗余有关。
α-Syn 在白细胞发育中也有重要作用，其缺失会导致轻度贫血和淋巴细胞减少，影响淋巴细胞的成熟和功能，如 T 细胞成熟停滞，并表现出早期激活标记，提示过度活跃。细胞因子谱显示 Th1 炎症反应途径的偏好，淋巴器官大小也发生改变。
在炎症和神经退行性变方面，α-Syn 过表达导致小胶质细胞激活，而 Snca KO 小鼠的小胶质细胞形态和表面抗原表达发生改变，反应性更强。尽管 Snca KO 在某些模型中对小胶质细胞诱导的神经炎症和神经退行性变具有保护作用，但在成熟神经元中消融 Snca 会导致剧烈的神经元丢失。
α-Syn 缺失赋予对线粒体毒素的抗性。线粒体功能障碍在突触核蛋白病的发病机制中起核心作用，α-Syn 聚集可通过损害复合物 I 活性、降低 ATP 产生和改变线粒体形态来破坏线粒体功能。MPTP 处理的 WT 小鼠中观察到多巴胺能神经元的大量丢失，而 Snca KO 小鼠则没有明显的神经元丢失或多巴胺周转改变，这可能与氧化应激减少、β-Syn 的神经保护作用或囊泡单胺转运体 2（VMAT2）对 MPP + 的隔离有关。
α-Syn 与脂质的相互作用对其生理和病理功能至关重要。在病理条件下，α-Syn 聚集与脂质浓度改变相关，PUFA 水平在 PD 和 DLB 中升高，其与 α-Syn 的相互作用是调节发病机制的关键参数。Snca KO 小鼠的脑脂质谱显示 DHA 和 α- 亚麻酸缺失，棕榈酸摄取减少，线粒体膜特异性脂质心磷脂及其前体磷脂酰甘油显著减少，提示 α-Syn 在调节脂质稳态中的作用不仅限于大脑。
Snca KO 对认知和运动功能有影响。α-Syn 过表达小鼠在运动、学习和记忆方面存在障碍，Snca KO 小鼠也显示出工作记忆和空间学习缺陷，对苯丙胺的运动反应减弱，这可能与纹状体多巴胺含量减少有关。
除了突触核蛋白病，α-Syn 在阿尔茨海默病（AD）、癌症和缺血性中风等疾病中也有涉及。在 AD 中，α-Syn 与 Tau 和 Aβ 相互作用，加剧神经退行性变；在癌症中，α-Syn 的表达与肿瘤类型有关，其缺失在恶性黑色素瘤中具有治疗作用；在缺血性中风中，α-Syn 在缺氧条件下的积累促进神经退行性变，其缺失则具有保护作用。
总之，α-Syn 的多功能作用远远超出了其在突触核蛋白病中的已知作用，其在生理和病理过程中的复杂机制为治疗神经退行性疾病和其他相关疾病提供了潜在的靶点和治疗策略。未来研究应进一步阐明 α-Syn 在不同细胞和组织中的特异性功能，结合多组学和先进成像技术，为开发更有效的治疗方法提供依据。
