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为探究抗生素耐药基因（ARGs）在人类肠道宏基因组中的分布，尤其是性别差异，研究人员分析 14641 份全球肠道宏基因组数据。发现高收入国家女性 ARG 负荷比男性高 9%，差异成年后显现，为 AMR 研究和干预提供新方向。
在全球公共卫生领域，抗生素耐药性（Antimicrobial Resistance, AMR）如同潜伏的 “隐形杀手”，正以惊人的速度威胁着人类健康。据统计，AMR 每年导致约 130 万人死亡，更有预测显示 2025 至 2050 年期间，其将累计引发 3900 万人死亡。然而，在这场没有硝烟的战争中，人类对于抗生素耐药基因（Antibiotic Resistance Genes, ARGs）在不同社会人口学梯度中的分布，尤其是性别差异，却知之甚少。世界卫生组织（WHO）早已呼吁，AMR 研究需纳入性别和社会人口学因素，因为女性可能面临更高的 AMR 暴露风险。在此背景下，来自芬兰图尔库大学（University of Turku）等机构的研究人员展开了一项具有全球视野的研究，相关成果发表在《npj Biofilms and Microbiomes》。
研究人员为揭示人类肠道耐药组（Resistome，即肠道微生物组中所有抗生素耐药基因的总和）的性别差异及社会人口学关联，对来自 32 个国家的 14641 份公开人类肠道宏基因组样本进行了分析。这些样本覆盖了不同经济水平的国家，包含年龄、性别、地区、GDP 人均值、抗生素使用量等多维数据，为深入解析耐药组的分布模式提供了丰富素材。
研究采用的关键技术方法包括：从美国国立生物技术信息中心序列读取存档（SRA）获取肠道宏基因组数据，通过宏基因组测序技术对样本进行分析；利用 KMA 软件将测序数据与 ResFinder 数据库比对，以识别 ARGs 并计算其丰度（采用 RPKM 标准化方法）；运用 Wilcoxon 秩和检验、贝叶斯对数正态回归、线性回归及 PERMANOVA 等统计方法，分析不同变量与 ARG 负荷和多样性的关联。
研究结果
整体耐药组组成的性别差异
尽管耐药组组成与微生物组分类组成密切相关，但性别对其影响较小。PERMANOVA 分析显示，性别仅解释 0.28% 的耐药组变异（p<0.001），而地区和年龄分别解释 4.9% 和 2.8%。主坐标分析（PCoA）也表明，各年龄组内男女耐药组组成相似，四环素、氨基糖苷类等耐药基因的丰度在不同收入水平国家呈现显著差异，如高收入国家（HICs）四环素耐药基因水平更高，而低收入和中等收入国家（LMICs）氨基糖苷类和叶酸途径拮抗剂耐药基因更丰富。
高收入国家女性 ARG 负荷与多样性更高
在高收入国家，女性成人 ARG 负荷较男性高 9%（中位数：560 vs 515 RPKM，p=4.7×10-7），多样性也显著更高（香农指数：1.99 vs 1.90，p=0.0073）。有趣的是，LMICs 中男性 ARG 负荷反而比女性高 5%（p=0.024），但经协变量调整后差异不再显著。进一步分析发现，在高收入国家，无论抗生素使用量高低，女性 ARG 负荷均显著高于男性；而在 LMICs 低抗生素使用国家，男性负荷更高，高抗生素使用时无显著差异。
耐药组的年龄动态变化
耐药组的年龄分布呈现 “U 型” 趋势，婴儿期和老年期 ARG 负荷与多样性最高，且性别差异在成年后才显现。在高收入国家，儿童期男性 ARG 负荷高于女性（p<0.05），而成年后女性显著高于男性，这提示耐药组的性别分化可能与成年后的生理或生活方式差异相关。此外，亚洲人群 ARG 负荷和多样性最高，大洋洲最低，显示出显著的地域特征。
社会人口学因素与耐药组的关联
多元分析表明，在高收入国家，女性性别、高龄、高抗生素使用量均与更高的 ARG 负荷和多样性显著相关。例如，抗生素使用量每增加一定单位，ARG 负荷增加 38%（95% CI：30%-45%），多样性增加 29%（95% CI：25%-34%）。而在 LMICs，除年龄与 ARG 负荷呈正相关外，性别差异因样本量限制未呈现显著关联。
研究结论与讨论
本研究首次在全球范围内揭示了肠道耐药组的性别差异模式：高收入国家女性携带更高的 ARG 负荷和多样性，且这一差异在成年后出现，可能与激素水平、尿路感染（UTIs）高发、抗生素暴露差异（如女性因 UTIs 更频繁使用抗生素）及职业暴露（如女性在医疗和护理行业占比更高）等因素相关。而 LMICs 的性别逆转趋势虽在单变量模型中显现，但受限于数据量和复杂社会因素（如抗生素获取途径、性别分工），需进一步验证。
研究同时强调了年龄、地区和抗生素使用对耐药组的显著影响，例如婴儿耐药组可能受母婴传播影响，老年群体则可能与慢性病导致的抗生素使用增加有关。地域差异则反映了卫生条件、抗生素管控政策及经济水平的综合作用，如 LMICs 因基础设施薄弱导致耐药菌传播更广泛，进而 ARG 多样性更高。
尽管研究存在样本偏倚（高收入国家数据占比高）、无法解析耐药基因与宿主细菌关联等局限，但其通过大规模数据驱动分析，为 AMR 研究引入了性别和生命周期视角，提示未来干预措施需考虑不同性别、年龄和地区的特异性风险因素。例如，在高收入国家可针对性开展女性尿路感染相关耐药防控，在 LMICs 则需加强环境卫生和抗生素合理使用教育。该研究不仅填补了全球耐药组性别差异的认知空白，更为 “精准抗耐药” 策略提供了重要科学依据，有望推动跨学科合作以应对这一全球性健康危机。
