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微卫星不稳定性（MSI）检测对指导免疫治疗意义重大，现有方法耗时昂贵。研究人员开发 MSI-SEER 模型，利用深度高斯过程（DGP）分析 H&E 全玻片图像，在多中心多样本中验证。模型预测 MSI 状态性能优异，还能结合基质肿瘤比预测 ICI 反应，为临床提供新工具。
在肿瘤精准治疗的浪潮中，如何高效且精准地预测肿瘤微卫星不稳定性（MSI）状态及免疫治疗反应，一直是临床与科研的焦点难题。当前，MSI 检测主要依赖免疫组化（IHC）和聚合酶链反应（PCR），但这些方法不仅耗时费力、成本高昂，还存在许多患者未接受推荐分子 profiling 的现状。同时，尽管深度学习算法已展现出从苏木精 - 伊红（H&E）染色全玻片图像（WSIs）预测 MSI 状态的潜力，但现有模型大多未在多样化患者队列中充分验证，且缺乏对预测不确定性的量化，更难以直接为免疫治疗决策提供有效信息。在此背景下，来自范德堡大学医学中心等机构的研究人员开展了一项具有突破性的研究，相关成果发表在《npj Digital Medicine》上，为解决上述难题带来了新的希望。
研究人员开发了名为 MSI-SEER 的新型算法，该算法基于深度高斯过程（DGP）在弱监督学习框架下运行，通过分析 H&E 染色的 WSIs 来预测 MSI 状态。研究采用了来自多个国际站点的 12 个结直肠癌和胃癌数据集，包含 2091 张结直肠癌玻片和 1101 张胃癌玻片，患者涵盖亚洲、黑或非裔美国人、白人等多种族背景，确保了研究的广泛代表性。
研究中用到的主要关键技术方法包括：一是利用预训练的深度学习模型（如 CTransPath、MSIDETECT CNNs）作为特征提取器，通过迁移学习从图像切片中计算特征向量；二是基于 DGP 的预测模型，在弱监督学习框架下，先估计每个切片为 MSI-H 的概率，再通过极值几何平均聚合切片级概率得到玻片级预测，并引入权重以减少无关切片的影响；三是采用集成学习，通过引导训练数据样本多次训练模型并聚合预测结果；四是利用贝叶斯置信度评分（BCS）量化预测不确定性，通过丢弃高不确定性预测来提升模型性能。
结果
MSI-SEER 预测 MSI 状态性能卓越
在结直肠癌数据集上，MSI-SEER 的 AUC 范围为 0.815 至 0.953，在胃癌数据集上 AUC 为 0.761 至 0.937。与 ResNet、EfficientNet 等传统 CNN 模型及 MSIDETECT 模型相比，MSI-SEER 在多样化验证数据集上表现出 comparable 甚至更优的性能，尤其在跨种族样本中展现出更强的泛化能力。例如，在 CPATC-COAD 和 Mayo Clinic 数据集上，MSI-SEER 性能优于其他方法，且在韩国患者来源的胃癌验证数据集上表现出色，而传统 CNN 模型在跨种族预测时性能下降明显。
纳入预测不确定性提升模型性能
通过 BCS 量化预测不确定性发现，MSI-H 或 MSS 形态占主导的切片具有更高的 BCS，而形态异质的切片 BCS 较低。选择性丢弃高不确定性预测后，结直肠癌和胃癌数据集的 AUC 分别提升 1.1% 和 2.6%，表明利用预测不确定性可有效优化诊断准确性。
预测的 MSI-H 区域和基质成分与胃癌免疫治疗反应相关
在 GC-ICI 队列中，免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗 responders 的肿瘤 MSI-H 预测区域平均占比 62%，显著高于非 responders 的 30%。通过 CellViT 分类细胞类型发现，非 responders 的 MSI-H 切片中基质细胞数量显著多于 responders，基质与肿瘤细胞计数比可作为预测 ICI 反应的重要指标。结合 MSI-H 分数和基质肿瘤比的规则分类器，预测 ICI 反应的准确率高达 94.1%，为个性化免疫治疗提供了新策略。
研究结论表明，MSI-SEER 通过整合深度高斯过程和弱监督学习，实现了从 H&E WSIs 对 MSI 状态的高精度预测，同时量化预测不确定性，为临床决策提供了可靠依据。其在多样化患者队列中的稳健表现，突破了传统模型跨种族泛化能力不足的瓶颈。此外，MSI-SEER 首次从 WSIs 预测胃癌 ICI 反应，揭示了 MSI-H 区域空间分布与肿瘤微环境的关联，为深入理解免疫治疗机制提供了新视角。尽管研究存在样本处理和治疗方案多样性带来的挑战，但也正因此凸显了模型在真实世界中的 robustness。MSI-SEER 有望成为临床常规检测的有力工具，推动肿瘤精准免疫治疗的发展，为更多患者带来福音。
