SEgene平台：跨细胞类型解析超级增强子与基因表达关联的创新工具

本研究针对传统超级增强子(SE)检测方法无法准确反映基因表达水平且候选SE数量庞大难以分析的局限性，开发了整合peak-to-gene links(P2GL)分析的SEgene平台。该工具通过关联ChIP-seq和RNA-seq数据，实现了SE功能活性的精准评估，在结直肠癌、胶质母细胞瘤和肺腺癌队列中成功鉴定出ERBB2等关键致癌基因的SE调控网络，为肿瘤靶向治疗提供了新思路。

　　

在基因组调控领域，超级增强子(Super-Enhancer, SE)作为一类特殊的顺式调控元件，通过聚集大量转录因子和组蛋白修饰标记（如H3K27ac），能够强力驱动细胞身份基因和癌基因的表达。然而现有SE检测工具如ROSE算法存在显著缺陷：仅依赖H3K27ac信号强度，无法验证SE的实际转录活性；产生的海量候选SE难以功能注释；更关键的是，这些方法完全忽视SE与靶基因的调控关联。这些问题严重阻碍了SE在精准医疗中的应用，特别是在肿瘤靶点发现领域。

为解决这些挑战，来自日本国立癌症研究中心和千叶大学的研究团队开发了革命性的SEgene分析平台。该工具创新性地整合了ROSE算法与peak-to-gene links(P2GL)分析方法，通过关联染色质开放状态(ChIP-seq)与基因表达谱(RNA-seq)，首次实现了SE功能活性的系统评估。相关研究成果发表在《npj Systems Biology and Applications》期刊。

研究采用三大关键技术：1）基于nf-core流程标准化处理ChIP-seq和RNA-seq数据；2）应用ROSE算法识别SE区域时优化缝合距离参数(12.5kb)；3）开发新型P2GL算法计算±1Mbp范围内SE与基因表达的Pearson相关性，并通过随机抽样建立统计显著性阈值。所有分析均使用日本国立癌症中心肺腺癌队列、GSE156614结直肠癌和GSE145646胶质母细胞瘤等临床样本数据。

设计SE-to-gene Links分析框架
平台构建五步工作流：数据预处理→ROSE识别SE→P2GL关联分析→统计学过滤→网络可视化。在结直肠癌队列中，仅16.1%的ROSE预测SE与基因表达显著相关，验证了传统方法的低准确性。

结直肠癌数据集的应用
发现chr7:748,439-998,341区域存在SE密集簇，调控CYP2W1和ADAP1等致癌基因。GO分析显示1554个SE关联基因显著富集于Wnt/Hippo通路（p<0.001），与结直肠癌发病机制高度吻合。

网络枢纽的可视化分析
构建三层调控网络揭示：常见SE（在≥2样本中重复）通过多增强子协同调控靶基因。如chr7区SE形成网络枢纽，同时调控ADAP1和CYP2W1的表达。

胶质母细胞瘤数据集的应用
在GBM中鉴定出chr12:57,818,379-57,907,246区域的SE簇，其靶向调控GLI1和METTL1等神经发育基因，这些基因的异常激活与肿瘤干细胞特性密切相关。

肺腺癌非CAGA病例分析
在缺乏临床可操作突变的肺腺癌中，发现chr17:39,508,684-39,870,304区域存在高频SE（144个样本），强力驱动ERBB2过表达。与传统ROSE排名无关（r=0.32），证实SE功能评估必须结合表达数据。

这项研究突破了SE研究的三大瓶颈：首次建立SE功能活性的量化标准，解决ROSE假阳性率高的问题；开发不依赖Hi-C数据的关联分析方法，大幅提升临床适用性；在多种癌症中揭示SE驱动的核心致癌网络。特别是发现ERBB2在肺腺癌中受SE调控的普遍性，为靶向治疗提供新方向。

局限性在于尚未整合三维基因组数据，可能遗漏远距调控关系。未来通过纳入ATAC-seq等多组学数据，将进一步增强平台解析能力。该工具已开源（GitHub），其模块化设计支持持续升级，有望成为肿瘤表观遗传研究的标准分析流程。