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为探究细胞可塑性机制，研究人员以高可塑性血管平滑肌细胞（SMCs）为对象，开展转录组和表观遗传研究。发现 H2A.Z 相关 CAR-downTSS 区域可动态部署，支持基因转录可调性，为揭示 SMCs 可塑性及血管疾病机制提供新方向。
在人体成熟组织中，部分分化细胞如血管平滑肌细胞（Vascular Smooth Muscle Cells, SMCs）展现出高可塑性以维持内稳态，但其机制尚不清楚。血管 SMCs 在修复损伤时可能因环境异常转化为有害表型，驱动血管疾病，但调控其可塑性的分子机制一直是领域内的关键科学问题。为破解这一谜题，厦门大学附属心血管病医院（厦门大学医学院心血管病研究所）与天津科技大学等机构的研究人员，聚焦血管 SMCs 的转录组和表观遗传特征，开展了系统性研究。相关成果发表在《BMC Genomics》，为理解细胞可塑性及血管疾病防治提供了重要线索。
研究人员主要采用了单细胞染色质可及性测序（scATAC-Seq）、批量染色质可及性测序（Bulk ATAC-Seq）、Cut&Tag 测序（靶向组蛋白修饰和 H2A.Z）、批量 RNA 测序（Bulk RNA-Seq）、shRNA 敲降实验及免疫染色等技术。样本来源包括人类主动脉中膜组织和大鼠主动脉 SMC 细胞系，部分公共数据集也用于对比分析。
人类血管 SMCs 具有高度可变的转录组
通过对胆固醇处理前后的人类主动脉 SMC 系（HASMC1）及多个不同个体来源的 SMCs 进行转录组分析，发现 SMCs 的转录组变异显著高于处理诱导的变化。主成分分析（PCA）和相关性分析表明，这种变异主要源于基因表达的动态调整能力，而非基因组差异。大鼠 SMC 模型因基因组稳定，转录组相关性更高，被用于后续机制研究。
高可调基因与 CAR-downTSS 区域相关
在分析染色质可及性时，研究人员发现启动子整体可及性与基因表达或变化无显著相关性。通过 k-means 聚类，鉴定出位于转录起始位点（TSS）下游的连续可及区域（CAR-downTSS）。该区域相关基因在胆固醇、PDGF 或 Pi 处理后表达变化更显著，提示其与转录可塑性密切相关。
CAR-downTSS 的核小体特征与 H2A.Z 的作用
ATAC-Seq 片段大小分析显示，CAR-downTSS 呈单核小体水平可及性，富集活性组蛋白修饰（H3K27ac、H3K4me3），且无抑制性修饰（H3K27me3、H3K9me3）。Cut&Tag 测序证实组蛋白变体 H2A.Z 富集于该区域，其敲降会导致活性修饰减少、RNA 聚合酶 II（Pol II）通过障碍，进而抑制基因表达上调能力，表明 H2A.Z 是维持 CAR-downTSS 功能的关键因子。
CAR-downTSS 的动态部署与进化保守性
在人类 SMCs 中证实了 CAR-downTSS 的存在，其在不同个体 SMCs 中靶向的基因差异显著，呈现动态重部署特征。相比之下，静息心肌细胞中的 CAR-downTSS 数量少且稳定。单细胞分析显示，CAR-downTSS 在单个基因上的建立是渐进过程，与活性修饰和 H2A.Z 积累相关，其动态性支持 SMCs 对不同刺激的灵活响应。
结论与讨论
本研究揭示了血管 SMCs 通过动态部署 H2A.Z 阳性核小体形成 CAR-downTSS，从而实现转录可塑性的新机制。H2A.Z 通过维持单核小体可及性和活性染色质状态，促进 Pol II 通过并支持基因表达调整。CAR-downTSS 的动态重部署特性解释了 SMCs 表型转化的多样性和随机性，为理解血管疾病中 SMCs 的异常可塑性提供了表观遗传层面的理论依据。未来研究可进一步探索 CAR-downTSS 在不同病理条件下的调控网络，为开发基于染色质重塑的血管疾病个性化治疗策略奠定基础。该研究不仅拓展了对细胞可塑性机制的认知，也为靶向 H2A.Z 或相关通路干预血管疾病提供了潜在方向。
