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针对生物制药尤其是多价疫苗稳定性评估耗时长、资源密集的问题，研究人员开发贝叶斯分层模型（Bayesian hierarchical model），以九价人乳头瘤病毒疫苗（GARDASIL?9）为对象，整合多批次多温度稳定性数据，精准预测效力等关键指标，为加速疫苗上市及全球可及性提供新框架。
人乳头瘤病毒（HPV）感染作为全球主要性传播疾病之一，可引发宫颈癌、肛门癌等多种恶性肿瘤及生殖器疣。据世界卫生组织（WHO）数据，全球每年约有 50 万新增宫颈癌病例，其中 85% 发生在低收入和中等收入国家。HPV 疫苗如九价重组亚单位疫苗 GARDASIL?9 虽能有效预防相关疾病，但传统稳定性研究依赖耗时耗力的实时数据，难以满足全球疫苗快速供应需求，尤其在冷链运输薄弱地区，疫苗热稳定性和储存条件管理成为普及瓶颈。此外，国际人用药品注册技术协调会（ICH）现有指南 Q1/Q5C 仅支持简单回归分析，无法整合多因素数据，亟需更先进的建模方法优化保质期预测。
为此，美国默克公司（Merck & Co., Inc.）的研究团队开展了一项针对多价疫苗稳定性预测的创新研究，相关成果发表在《Scientific Reports》。研究旨在开发一种基于贝叶斯统计的分层模型，通过整合历史批次数据与短期加速稳定性试验数据，实现对疫苗长期稳定性的精准预测，以缩短研发周期并提升资源利用效率。
关键技术方法
研究主要采用贝叶斯分层模型，结合Arrhenius 动力学方程模拟温度对降解速率的影响。模型纳入 30 批次 GARDASIL?9 在 5°C（长期储存）、25°C 和 37°C（加速条件）下的效力数据，涵盖小瓶和预充式注射器两种包装形式，通过马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）算法（如 Gibbs 采样器）估计模型参数，并利用预测区间评估不确定性。同时，研究对比了线性模型、混合效应模型等传统方法，验证贝叶斯模型的优越性。
研究结果
1. 探索性数据分析
通过对近 4000 个数据点的分析发现，GARDASIL?9 的效力随温度升高降解速率显著加快（5°C→25°C→37°C→42°C），且早期（前 6 个月）降解速率较快，后期趋于平缓。约 80% 的数据变异源于分析方法误差，而非批次或分子类型差异，提示需通过建模降低随机噪声影响。
2. 贝叶斯模型预测性能
利用前 6 个月的短期数据，模型可准确预测 36 个月的长期稳定性。例如，在 5°C 储存条件下，所有分子类型的预测区间均未触及效力规格下限（红色虚线），且与实测值高度吻合。模型通过 “时间拆分” 验证（训练集 0-6 个月，测试集 > 6 个月）和跨分子类型信息共享，显著提升预测精度，尤其在数据量较少（如 5 批次）时仍保持 95% 预测覆盖率。
3. 模型对比与数据需求
模拟实验表明，贝叶斯分层模型在覆盖率和均方误差（MSE）上显著优于线性模型和混合效应模型。例如，在仅使用 6 个月数据和 5 批次的情况下，贝叶斯模型的经验覆盖率接近标称 95%，而线性模型覆盖率低于 90%。这表明其在数据有限时仍能保持稳健性，适合加速评估新工艺或新包装的疫苗稳定性。
结论与意义
本研究首次将贝叶斯分层模型应用于多价疫苗稳定性预测，证明其可通过整合历史平台知识与批次特异性数据，快速准确地评估保质期，减少对大规模实时稳定性试验的依赖。该方法不仅符合 ICH 正在修订的稳定性建模指南（纳入贝叶斯统计和多因素分析），还为 HPV 疫苗等复杂生物制品的全球供应提供了关键技术支撑，尤其在缩短低收入国家疫苗上市时间、优化冷链管理和降低资源浪费方面具有重要价值。此外，模型框架可扩展至其他疫苗（如病毒载体疫苗、结合疫苗）及生物治疗药物，为未来应对公共卫生紧急事件（如新发传染病）的疫苗快速开发奠定基础。
研究同时指出，尽管模型性能优越，仍需结合实时数据持续验证，并纳入更多影响因素（如生产工艺变更、辅料相互作用）以进一步提升普适性。这一成果标志着生物制药稳定性评估从 “经验驱动” 向 “模型驱动” 的范式转变，有望推动行业标准的革新。
