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为探究组蛋白翻译后修饰（hPTMs）对 CD8? T 细胞分化的调控机制，研究人员对 naive（T?）、记忆性（T???）和耗竭性（T??）CD8? T 细胞的 H3K27ac、H3K4me3 等修饰进行分析。发现 hPTMs 通过激活和抑制通路调控基因表达，且 T??中 H3K9me3 呈现非典型作用，为免疫治疗提供新方向。
在免疫应答的复杂网络中，CD8? T 细胞如同训练有素的 “战士”，在对抗感染和肿瘤中扮演关键角色。然而，当面对慢性感染或癌症时，部分 CD8? T 细胞会进入一种功能受限的 “疲惫” 状态，即耗竭性 CD8? T 细胞（T??），其功能灵活性丧失，导致疾病控制不佳且对免疫治疗反应有限。与记忆性 CD8? T 细胞（T???）相比，T??具有独特的染色质开放景观，但组蛋白修饰如何调控其转录和表观遗传特征仍不明确。解开这一谜题，对于提升免疫治疗效果、逆转 T 细胞耗竭具有重要科学意义和临床价值。
为攻克这一难题，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究团队展开了深入研究。他们聚焦于组蛋白翻译后修饰（hPTMs），通过多组学技术解析 T??与 T???在表观遗传层面的差异，揭示 hPTMs 在 CD8? T 细胞命运决定中的关键作用。研究成果发表在《Scientific Reports》，为理解 T 细胞分化的表观遗传机制提供了新视角。
研究人员主要采用了染色质免疫共沉淀测序（CUT&RUN）、RNA 测序（RNA-seq）和转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）等技术。实验中利用不同株的淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）诱导小鼠急性和慢性感染，分别获取 T???和 T??细胞，同时以未感染小鼠的 naive CD8? T 细胞（T?）作为对照，系统分析了 H3K27ac、H3K4me3、H3K27me3 和 H3K9me3 等组蛋白修饰的分布及与基因表达的关联。
组蛋白修饰与基因表达景观的关联
通过主成分分析（PCA）发现，T?、T???和 T??的组蛋白修饰模式显著不同，其中 H3K27ac 与基因表达呈正相关（R=0.67），而 H3K27me3 的抑制作用较弱（R=-0.16）。例如，转录因子 Tcf7 在 T?中高表达，其启动子区 H3K27ac 水平随细胞分化逐渐降低，而 T??中 H3K27me3 水平升高，导致其表达显著下调。相反，耗竭相关转录因子 TOX 在 T??中高表达，其基因座同时富集 H3K27ac 和 H3K4me3，表明激活型修饰协同驱动其转录。这些结果表明，激活型和抑制型修饰的组合变化调控着细胞命运相关基因的表达。
超级增强子与转录因子网络
基于 H3K27ac 鉴定出的超级增强子（SEs）在 T??和 T??中呈现特异性分布。T???的 SEs 富集于效应功能相关基因（如 Il2ra、Tcf7），而 T??的 SEs 则与 TOX、Pdcd1（PD-1）等耗竭相关基因关联。通过 Taiji PageRank 分析，发现 BATF、NFAT 和 IRF 家族转录因子在 T??的增强子区域活性较高，而 TCF7、RUNX1 等在 T???中占主导。值得注意的是，ZEB1 在 T??的 H3K27ac 标记区域富集，其结合位点与 Eomes、TOX 等基因的激活相关，提示其在维持 T??表型中的独特作用。
染色质状态动态与基因 poised 状态的作用
利用 ChromHMM 分析染色质状态发现，T?中约 57.7% 的基因启动子处于 poised 状态（同时含有 H3K4me3 和 H3K27me3）。在分化过程中，部分 poised 基因仅在 T???或 T??中激活，如 T???中的 Il2ra 和 T??中的 Eomes、TOX2。这些基因的激活伴随特定转录因子结合位点的开放，如 T???中富集 STAT1/5 motifs，而 T??中则富集 MafK 和 NFκB-p65 motifs。此外，T??中 901 个 poised 基因启动子转为抑制状态，主要通过获得 H3K27me3 实现，提示主动抑制机制在维持细胞命运中的重要性。
非典型 H3K9me3 修饰的功能
传统上被视为抑制性修饰的 H3K9me3 在 T??中呈现独特模式：其富集峰显著窄于 T???，且与基因表达呈正相关。窄峰 H3K9me3 富集于 CTCF 结合位点和特定重复元件（如 SINE B2、LTR: ERVL-MaLR），可能通过调控 CTCF 介导的染色质结构影响基因表达。例如，T??中 Tox、Ikzf2 等关键耗竭基因附近存在 H3K9me3 窄峰，暗示该修饰可能通过非经典机制促进基因激活。
研究结论与意义
本研究系统揭示了组蛋白修饰在 CD8? T 细胞分化中的动态调控网络。激活型修饰（H3K27ac、H3K4me3）主导基因激活，而抑制型修饰（H3K27me3、H3K9me3）通过 poised 状态调控和非典型作用塑造细胞命运。特别是 T??中 H3K9me3 的窄峰模式及其与 CTCF 的互作，为理解耗竭细胞的表观遗传 “疤痕” 提供了新机制。这些发现不仅深化了对 T 细胞分化表观遗传基础的认识，也为靶向表观修饰逆转 T??功能障碍、优化免疫治疗策略（如 PD-1 阻断联合表观调控药物）提供了潜在靶点和理论依据。未来研究可进一步探索组蛋白修饰与三维染色质结构的互作，以及在 T??亚群中的异质性调控，为开发更有效的抗肿瘤和抗感染疗法奠定基础。
