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为明确抗骨吸收药物（AR）与颌骨药物相关性骨坏死（MRONJ）关联，研究人员对芬兰 58,367 例 AR 使用者展开回顾性研究。发现 MRONJ 发病率在低、高剂量 AR 使用者中分别为 0.3% 和 9.0%，Denosumab 风险显著高于双膦酸盐，联合糖皮质激素增加风险。为临床用药提供重要参考。
颌骨药物相关性骨坏死（MRONJ）是一种因抗骨吸收药物（AR）使用引发的严重口腔并发症，表现为颌骨暴露、感染甚至坏死。随着 AR 药物在骨质疏松、癌症骨转移等领域的广泛应用，其潜在风险逐渐受到关注。此前研究虽已发现 Denosumab 等药物与 MRONJ 的关联，但不同地区人群的发病率差异、风险因素的具体作用机制仍不明确，尤其是在芬兰这样具有完善医疗数据登记系统的国家，缺乏大规模人群研究。
为填补这一空白，芬兰奥卢大学（University of Oulu）的研究团队开展了一项全国性回顾性队列研究。研究纳入 2013-2015 年期间 58,367 名成年 AR 药物使用者（包括双膦酸盐、Denosumab 及序贯用药者），随访至 2020 年，分析 MRONJ 发病率及相关风险因素。该研究成果发表在《Scientific Reports》，为 AR 药物的临床安全应用提供了关键数据支持。
研究采用芬兰国家健康与福利研究所（THL）及社会保险公司（Kela）的数据库，通过国际疾病分类代码（ICD-10）识别 MRONJ 病例，结合抗骨吸收药物类型、剂量、合并用药（如糖皮质激素、血管内皮生长因子抑制剂）、疾病诊断（骨质疏松、乳腺癌、前列腺癌等）等 covariates 进行统计分析。主要技术方法包括 Cox 回归分析、Kaplan-Meier 生存曲线及卡方检验，以评估各因素与 MRONJ 发生的关联强度。
研究结果
1. 人群基线特征与 MRONJ 发病率
- 研究对象平均年龄 72.4 岁，82% 为女性，63.2% 使用双膦酸盐，22.1% 使用 Denosumab，14.6% 序贯用药，86.7% 因骨质疏松用药。
- 随访期间 MRONJ 总发病率为 0.8%，但不同剂量和药物差异显著：低剂量 AR 使用者中发病率 0.3%，高剂量使用者达 9.0%；Denosumab 使用者无论剂量高低，MRONJ 风险均为双膦酸盐使用者的 5 倍（HR=5.03-5.07，P<0.001），序贯用药者风险增加 2.4 倍（HR=2.37-2.39，P<0.05）。
2. 风险因素分析
- 癌症诊断：癌症患者（尤其是乳腺癌、前列腺癌）MRONJ 风险显著升高，低剂量 AR 的癌症患者风险为骨质疏松患者的 99 倍（HR=99.21，P<0.001）。
- 合并用药：糖皮质激素与 AR 联合使用时，低剂量组风险增加 6.3 倍（HR=6.35，P<0.001），高剂量组增加 2 倍（HR=2.01，P<0.001）；血管内皮生长因子抑制剂仅在高剂量组轻微增加风险（HR=1.77，P<0.05）。
- 性别差异：高剂量组中男性 MRONJ 风险显著高于女性（HR=0.33，P<0.001），可能与男性癌症患病率及口腔卫生习惯相关。
3. 时间 - 风险关系
Kaplan-Meier 曲线显示，MRONJ 发病率随用药时间延长逐渐上升，高剂量 Denosumab 使用者在第 5 年达到发病高峰，提示长期用药需密切监测。
研究结论与讨论
本研究首次基于芬兰全国人群数据，系统揭示了 MRONJ 的发病率及关键风险因素。结果表明，Denosumab、高剂量 AR、癌症诊断、糖皮质激素联合使用及男性性别是 MRONJ 的主要危险因素。机制上，Denosumab 通过完全抑制破骨细胞活性（TRAP 水平接近零），可能加速骨坏死进程，而双膦酸盐因在骨组织长期蓄积，风险呈现滞后性。
研究同时指出，癌症患者的免疫抑制状态、化疗导致的口腔干燥及感染风险，进一步协同 AR 药物增加 MRONJ 发生。临床实践中，需根据患者疾病类型（如骨质疏松 vs. 癌症）、药物类型及剂量制定个性化监测方案，尤其重视长期用药者的口腔健康管理。
该研究为全球范围内 AR 药物的安全应用提供了重要参考，强调在选择抗骨吸收治疗时，需综合评估 MRONJ 风险，优先考虑双膦酸盐作为低风险人群的一线用药，并在用药前开展全面口腔检查。未来研究需进一步探索口腔微生物群、遗传因素等在 MRONJ 中的作用，以完善风险预测模型。
