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为明确日本门诊新用弱阿片类药物治疗慢性疼痛的非癌患者中，基于罗马 IV 标准诊断的阿片类药物诱导便秘（OIC）发生率，研究人员开展队列研究。发现 2 周内 OIC 累积发生率达 49.2%，提示用药需警惕 OIC 发生。
在慢性疼痛的药物治疗领域，阿片类药物的应用始终是一把 “双刃剑”。一方面，弱阿片类药物在日本被广泛用于慢性非癌性疼痛（如肌肉骨骼疼痛）的管理，但其胃肠道不良反应却长期困扰着临床。阿片类药物诱导便秘（OIC）作为常见副作用，因涉及肠神经系统的阿片受体作用，呈现剂量非依赖性特点。然而，既往研究多聚焦强阿片类药物的 OIC 发生率，基于罗马 IV 诊断标准（需满足≥2 项便秘症状，如排便费力、硬便、排便不尽感等）的弱阿片类药物相关数据严重匮乏，尤其在日本非癌患者中的真实世界证据几近空白。在此背景下，日本社区医疗组织佐贺中央医院（Japan Community Health Care Organization Saga Central Hospital）与盐野义制药（Shionogi & Co., Ltd.）的研究团队开展了一项前瞻性队列研究，相关成果发表于《Scientific Reports》，为弱阿片类药物的临床安全使用提供了关键数据支撑。
该研究采用患者报告的网络问卷形式，于 2023 年 2 月至 2024 年 7 月期间，从日本 10 家骨科诊所和 7 家私立中型医院的骨科门诊，招募 64 名年龄≥18 岁、新处方弱阿片类药物（主要为盐酸曲马多缓释片、即释片及曲马多 / 对乙酰氨基酚复方制剂）且无癌症的慢性疼痛患者。研究通过每日电子问卷收集数据，主要技术方法包括：①基于罗马 IV 标准的每日排便日记记录，以判断 OIC 发生（需满足≥2 项症状持续≥7 天）；②使用患者便秘症状评估量表（PAC-SYM）量化症状严重程度；③记录疼痛数字评分（NRS）变化评估镇痛效果；④统计泻药使用情况及药物依从性。研究排除了基线存在功能性便秘、预防性使用泻药或近期使用过阿片类药物的患者，确保数据反映弱阿片类药物的直接影响。
研究结果
患者基线特征与用药情况
64 名患者平均年龄 53.2 岁，女性占 53.1%，80% 患者每日体力活动≥1 小时，疼痛部位以腰背部（35.9%）和下肢（29.7%）为主。弱阿片类药物平均用药天数第 1 周为 6.5 天，第 2 周为 6.6 天，曲马多等效剂量从第 1 周的 67.0mg / 天增至第 2 周的 83.9mg / 天，药物依从性高达 98% 以上。
OIC 发生率与症状演变
Kaplan-Meier 曲线显示，OIC 累积发生率在第 1 周为 30.2%（95% CI：20.4–43.1），第 2 周显著升至 49.2%（37.7–62.1）。常见症状包括排便费力（66.7%）、排便不尽感（49.2%）和硬便（22.2%），而每周排便 < 3 次的比例仅为 9.5%。PAC-SYM 总评分从基线的 2.6±3.4 升至第 14 天的 5.9±4.8（p<0.0001），其中腹部症状和排便症状评分显著恶化，70% 患者评分增幅≥1 分，提示症状严重程度普遍增加。
自我感知便秘与泻药使用
患者自我感知便秘的比例从第 1 周的 49.2% 升至第 2 周的 61.9%，而泻药使用率同期从 31.3% 增至 39.1%，其中番泻叶 / 番泻苷和纳洛美定（naldemedine）为最常用药物。值得注意的是，OIC 发生与患者年龄、性别、疼痛部位、药物类型及剂量均无显著关联（p>0.05），单因素逻辑回归分析未发现任何风险因素，表明 OIC 可能随机发生于各类患者群体。
研究结论与讨论
本研究首次基于罗马 IV 标准，揭示了日本非癌患者使用弱阿片类药物后 OIC 的高发性：近半数患者在 2 周内出现症状，且症状多样，不仅限于排便频率减少。尽管弱阿片类药物剂量低于日本批准的最低治疗剂量（100mg / 天曲马多），且药物依从性良好，但 OIC 发生率与强阿片类药物研究结果相近（如癌症患者中 56% 的 OIC 发生率），提示 OIC 的发生可能与阿片类药物类型无关，而是该类药物的共性副作用。
研究还发现，患者在满足 OIC 诊断标准前已存在自我感知便秘，这为临床早期识别提供了重要线索 —— 医生可通过询问患者主观感受及时干预。此外，泻药使用虽随时间增加，但 OIC 发生率未达平台期，暗示部分患者可能需更积极的治疗策略，如外周 μ- 阿片受体拮抗剂（如纳洛美定）的应用，其在不影响镇痛效果的前提下可特异性拮抗胃肠道副作用，这与日本姑息医学协会指南推荐一致。
尽管研究存在样本量小、依赖患者自我报告、缺乏对照组等局限性，但其通过每日动态记录，首次在真实世界中描绘了弱阿片类药物诱导便秘的时间 - 效应关系，强调了即便短期、低剂量用药也需警惕 OIC 风险。对于临床实践而言，该研究呼吁在开具弱阿片类药物时，应常规开展便秘症状监测（尤其是排便费力、不尽感等非频率症状），并提前制定预防性治疗方案，以平衡镇痛效果与患者生活质量，避免因副作用导致的用药中断或疼痛控制不佳。这一发现不仅填补了日本非癌人群的研究空白，也为全球阿片类药物安全用药指南提供了重要的亚洲人群数据。
