综述：神经退行性疾病发病机制中的分子机制——兴奋性毒性研究进展

这篇综述系统更新了兴奋性毒性（excitotoxicity）在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）中的作用机制，重点探讨了谷氨酸受体（iGluRs/mGluRs）、Ca2+稳态失衡、氧化应激和铁死亡（ferroptosis）等多模态细胞死亡通路，并评述了靶向抑制剂的临床转化潜力。

　　

神经退行性疾病中的兴奋性毒性机制

谷氨酸作为中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，其过度释放会通过离子型谷氨酸受体（iGluRs）和代谢型谷氨酸受体（mGluRs）的异常激活引发神经元损伤。研究表明，N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）的过度激活导致Ca²⁺内流是兴奋性毒性的核心事件，而α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPARs）和红藻氨酸受体（KARs）的参与进一步加剧了这一过程。

谷氨酸受体的调控新进展

代谢型谷氨酸受体中，mGluR5通过增强NMDAR活性促进兴奋性毒性，而mGluR7则通过抑制NMDAR电流发挥神经保护作用。值得注意的是，FP802作为TwinF界面抑制剂，能特异性阻断NMDAR/TRPM4复合体形成，减轻神经元损伤。离子型受体方面，NR2A缺失会诱发抗抑郁样行为，而NR2D亚基靶向药物YY-23可通过调节GABA能传递发挥快速抗抑郁效应。

多模态细胞死亡的级联反应

Ca²⁺超载会引发线粒体膜电位（ΔΨ_m）去极化，激活动力相关蛋白1（Drp1）介导的过度分裂。同时，NAD⁺耗竭会抑制去乙酰化酶SIRTs功能，加剧氧化应激。内质网应激（ERS）通过PERK-eIF2α-ATF4通路触发未折叠蛋白反应（UPR），而铁死亡则与FSP1肉豆蔻酰化修饰和核受体辅激活因子4（NCOA4）介导的铁蛋白自噬密切相关。

疾病特异性机制与治疗策略

在AD中，Tau蛋白磷酸化与Aβ协同加剧NMDAR介导的钙信号异常；PD模型显示多巴胺神经元通过囊泡谷氨酸转运体2（VGLUT2）共释放谷氨酸形成正反馈循环；HD的突变亨廷顿蛋白（mHTT）会激活caspase-6依赖的凋亡通路。靶向干预方面，NADPH通过激活PI3K/AKT/GSK-3β通路减轻KA诱导的神经元丢失，而铁死亡抑制剂Liproxstatin-1在卒中模型中显示出显著保护作用。

临床转化挑战与展望

尽管UB-ALT-EV和nerinetide等新型抑制剂在动物模型中展现出对突触后密度蛋白95（PSD-95）的调控潜力，但多数药物仍面临血脑屏障穿透和靶向特异性等挑战。未来研究需聚焦多靶点协同干预策略，特别是调控谷氨酸-氧化应激-线粒体轴的关键节点，为神经退行性疾病提供更精准的治疗方案。