EBV通过FAK依赖性趋化途径诱导B细胞异常迁移和跨内皮渗透：揭示EBV相关疾病的新机制

本研究揭示了EBV（Epstein-Barr病毒）通过CCL4-CCR1-FAK2信号轴驱动B细胞自主迁移和跨内皮渗透的分子机制。研究人员发现EBV感染的B细胞通过分泌CCL4激活自分泌趋化循环，促进FAK2依赖性迁移和内皮屏障破坏，同时招募具有自身免疫特征的CD52highCD11c+ B细胞。该研究为EBV相关癌症（如Burkitt淋巴瘤）和自身免疫疾病（如多发性硬化症）提供了新的治疗靶点，并验证了FAK抑制剂defactinib的潜在疗效。

　　

EB病毒（EBV）作为首个被发现的人类肿瘤病毒，与多种淋巴增殖性疾病和自身免疫疾病密切相关。尤其令人关注的是，EBV感染可使多发性硬化症（MS）的发病风险增加30倍以上。然而，EBV如何从初始感染部位（如咽部）扩散至远端器官（如大脑和肠道），并引发这些疾病的机制尚不明确。更关键的是，目前既无预防性疫苗，也无法清除潜伏感染的细胞。这些未解之谜促使德国癌症研究中心（DKFZ）等机构的研究团队开展了这项突破性研究。

研究人员综合运用3D胶原迁移模型、CRISPR-Cas9基因编辑、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和小鼠感染模型等技术。通过时间推移显微术分析B细胞迁移轨迹，采用Transwell实验验证趋化因子作用，并利用NSG小鼠模型评估FAK抑制剂疗效。

EBV感染的B细胞呈现定向迁移特征
通过3D胶原模型发现，EBV感染的B细胞表现出与CXCL12刺激的B母细胞相似的迁移速度和方向性（8μm/min，60%方向性）。数学建模证实其迁移路径具有显著非随机性（p<0.001），提示存在自分泌趋化机制。

CCL4-CCR1轴驱动迁移和增殖
EBV感染的B细胞分泌CCL4水平比正常B细胞高600倍。CRISPR敲除CCL4或CCR1使细胞迁移能力降低90%，并导致增殖停滞。值得注意的是，LMP1（潜伏膜蛋白1）可同时诱导CCL4分泌和CCR1表达，而EBNA2（核抗原2）仅促进CCL4释放。

FAK2-CDC42-ROCK通路调控迁移
扫描电镜显示感染细胞形成典型的迁移极性结构（uropode和lamellipodia）。抑制剂实验证实，FAK2（黏着斑激酶2）是迁移的核心调控者——其抑制剂defactinib（3.5μM）可完全阻断迁移，并与CCR1抑制剂BX471产生协同效应（ED₃₀）。

EBV破坏内皮屏障并招募自身免疫B细胞
感染细胞通过诱导ICAM-1表达使内皮屏障完整性下降（TEER降低50%），并促进CD52^highCD11c⁺ B细胞（MS患者脑组织中富集的亚群）的跨内皮迁移。这种效应部分由病毒编码的vIL-10介导。

FAK抑制剂阻断小鼠模型中的病毒扩散
在NSG小鼠模型中，defactinib（15mg/kg）处理使脾脏EBV载量下降10³倍，并完全阻止病毒向脑部扩散，证实FAK抑制的治疗潜力。

这项研究首次阐明EBV通过"自分泌趋化-迁移-内皮渗透"三位一体的机制促进疾病发生。其中FAK2作为关键节点，不仅调控细胞运动，还直接影响EBV转化细胞的存活。该发现为治疗EBV相关淋巴瘤和自身免疫疾病提供了新策略：靶向CCL4-CCR1-FAK2通路可能同时抑制病毒扩散和病理性的B细胞浸润。尤其值得注意的是，已进入临床试验的defactinib与CCR1抑制剂的联合方案，有望成为转化医学的突破口。