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为解决唾液腺基底细胞腺瘤（BCA）和腺癌（BCAC）难鉴别等问题，研究人员对其进行多组学测序。发现 BCA 中 FBXW11 p.F517S 与 CTNNB1 p.I35T 突变互斥，激活 Wnt/β-catenin 通路；BCAC 具独特基因组特征。为诊断和治疗提供新方向。
论文解读
在头颈部肿瘤的大家族里，唾液腺肿瘤虽仅占 4%-9%，却因种类繁多、良恶性难辨而成为临床和科研的难题。尤其是唾液腺基底细胞腺瘤（BCA）和基底细胞腺癌（BCAC），二者不仅组织形态学存在重叠，临床诊断极易混淆，而且 BCAC 侵袭性强、易复发转移，亟需精准的分子诊断标志物和治疗靶点。目前已知 BCA 中 CTNNB1 基因的 p.I35T 突变可激活 Wnt/β-catenin 通路，但该突变仅存在于部分病例，且 BCAC 的分子机制一直模糊不清，这些未解答的科学问题阻碍了临床精准诊疗的发展。
为了揭开这些谜团，英国威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）等多中心的研究人员开展了一项深入的分子生物学研究。他们对 32 例 BCA 和 11 例 BCAC 进行了肿瘤及生殖系外显子组和肿瘤转录组测序，结合病理 review 和功能实验，系统解析了两类肿瘤的基因组特征。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为唾液腺基底细胞肿瘤的诊断和治疗带来了突破性的新认知。
研究人员采用了多种关键技术方法：首先通过多中心收集福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本，构建了包含肿瘤和匹配正常 DNA 的样本队列；运用全外显子测序（WES）检测体细胞单核苷酸变异（SNVs）、多核苷酸变异（MNVs）和插入 / 缺失变异（indels）；利用转录组测序分析基因融合和表达谱；通过免疫组化（IHC）检测 β-catenin 的表达和定位；并结合分子动力学模拟和细胞功能实验验证突变的功能影响。
研究结果
病例筛选与组织病理学分析
研究从 75 例样本中经病理 review 和遗传信息分析，最终确定 43 例分析队列，包括 32 例 BCA 和 9 例 BCAC 等。BCA 患者中男性平均年龄 65.7 岁，女性 53.9 岁，肿瘤多位于腮腺；BCAC 患者平均年龄约 55 岁，部分病例存在转移或复发。排除的样本中发现与其他唾液腺肿瘤相关的基因融合，如 HMGA2::WIF1、PLAG1 等，凸显了分子诊断对准确分类的重要性。
体细胞突变概况
BCAC 的肿瘤突变负荷（TMB）显著高于 BCA，且体细胞拷贝数变异（SCNAs）在 BCAC 中更常见，尤其是 5q 和 16q 染色体臂的缺失。BCAC 还存在 HRAS、DICER1、PIK3CA、KMT2D、IKBKB 等基因的突变，涉及 PI3K/AKT、NF-κB 等多个信号通路。而 BCA 中 94% 的病例存在 FBXW11 p.F517S 或 CTNNB1 p.I35T 突变，且二者互斥。
FBXW11 与 CTNNB1 突变的功能解析
结构分析和分子动力学模拟显示，FBXW11 p.F517S 突变位于 WD40 重复结构域，影响其与 β-catenin 的结合，导致 β-catenin 泛素化降解减少、核内积累，激活 Wnt/β-catenin 通路。CTNNB1 p.I35T 突变则破坏与 FBXW11 的疏水相互作用，同样导致 β-catenin 稳定。免疫组化显示，携带这两种突变的 BCA 病例均表现为 β-catenin 核阳性，而 BCAC 中仅 1 例携带 FBXW11 突变的病例出现核阳性，其余多为膜阳性或阴性。
拷贝数变异与驱动基因
BCAC 中 5q 和 16q 的缺失频繁发生，16q 缺失导致 CYLD 基因的双等位失活，参与 NF-κB 通路调控。HRAS 突变在部分 BCAC/EMC 病例中出现，提示与上皮 - 肌上皮癌的潜在关联。DICER1 的双等位突变在 BCAC 中被发现，类似 DICER1 肿瘤易感综合征中的突变模式。
研究结论与讨论
本研究通过多组学方法揭示了 BCA 和 BCAC 截然不同的分子机制：BCA 主要由互斥的 FBXW11 或 CTNNB1 突变激活 Wnt/β-catenin 通路驱动，而 BCAC 则依赖 HRAS、DICER1、PIK3CA 等多基因变异，涉及多样化的信号通路，提示二者可能是独立的疾病实体，而非简单的良恶性转化关系。
这些发现具有重要的临床意义：首先，检测 FBXW11 p.F517S 和 CTNNB1 p.I35T 突变可用于确诊 94% 的 BCA，结合 β-catenin 核表达特征，显著提升诊断准确性；其次，BCAC 中发现的 HRAS、PIK3CA 等突变及 dMMR/MSI 状态，为靶向治疗和免疫治疗提供了潜在靶点；最后，研究强调了分子 profiling 结合组织病理学在唾液腺肿瘤精准诊断中的关键作用，为未来个性化医疗奠定了基础。
该研究不仅填补了唾液腺基底细胞肿瘤分子机制的空白，也为这类罕见肿瘤的临床管理提供了新的思路，有望推动基于分子特征的诊断和治疗策略的发展。
