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本综述聚焦哺乳动物分泌途径蛋白在内质网（ER）的 N - 糖基化，探讨其作为成熟与质量控制标签的作用，结合寡糖基转移酶 A 和 B（OST-A 和 OST-B）的结构研究，阐述 N - 糖链转移、加工及在蛋白成熟、质控和运输中的功能，揭示其在糖蛋白稳态网络中的意义。
N - 糖基化在内质网蛋白质成熟与质量控制中的核心作用
在哺乳动物细胞中，绝大多数通过分泌途径的蛋白质会在内质网（endoplasmic reticulum，ER）经历 N - 糖基化修饰。这种在真菌至人类中高度保守的糖蛋白修饰，作为蛋白质成熟与质量控制的 “分子标签”，在维持细胞内蛋白质稳态网络中扮演关键角色。本综述整合近十年研究进展，结合寡糖基转移酶 A 和 B（oligosaccharyltransferases A and B，OST-A 和 OST-B）介导 N - 糖链添加的结构解析，系统阐述 N - 糖链的转移、加工过程及其在内质网中蛋白质成熟、质量控制和运输中的功能机制。
N - 糖链的转移与加工机制
N - 糖基化起始于内质网，由 OST 复合物催化寡糖前体（通常为 Glc?Man?GlcNAc?）转移至新生肽链的天冬酰胺（Asn）残基上，形成核心糖链结构。近年来对 OST-A 和 OST-B 的结构研究揭示，两者通过亚基间协同作用识别底物序列（Asn-X-Ser/Thr，X≠Pro），确保糖基化位点的精准选择。共翻译糖基化过程中，糖链与多肽链折叠同步进行，未折叠或错误折叠的蛋白质会被滞留在内质网，进入质量控制流程。
N - 糖链作为折叠状态的 “分子报告器”
N - 糖链的动态加工直接反映蛋白质的折叠状态。葡萄糖基转移酶（UGGT）可识别未正确折叠蛋白，重新添加葡萄糖残基（Glc?Man?GlcNAc?），使其被钙联蛋白（calnexin，CNX）和钙网蛋白（calreticulin，CRT）等 lectin 分子伴侣捕获，进入反复折叠循环。当糖链加工至 Man?GlcNAc?时，正确折叠的蛋白质被转运至高尔基体，而未成熟蛋白则被内质网相关降解（ER-associated degradation，ERAD）机制识别并清除。这种 “糖链密码” 机制确保只有正确折叠的蛋白质进入分泌途径。
后生动物中糖蛋白稳态网络的扩展
后生动物进化过程中，共翻译糖基化机制的完善与糖蛋白稳态网络的扩张，赋予 N - 糖基化更广泛的功能。例如，多结构域蛋白通过分步糖基化调节折叠顺序，膜蛋白的糖链可影响其在内质网中的拓扑结构形成。此外，N - 糖链在病毒包膜蛋白组装、免疫球蛋白可变区成熟等过程中的特异性作用，进一步凸显其在复杂生物过程中的关键地位。异常的 N - 糖基化与多种疾病相关，如囊性纤维化（CF）中 CFTR 蛋白的糖链加工缺陷导致其被错误降解，揭示了糖基化稳态失衡的病理机制。
未来研究方向与挑战
尽管 N - 糖基化的机制研究已取得显著进展，但仍有诸多科学问题亟待解决：OST 复合物对不同底物的选择性机制、糖链加工酶（如 α- 葡萄糖苷酶 I/II、α- 甘露糖苷酶 I）的动态调控网络、以及糖链结构异质性对蛋白质功能的精细影响等。深入解析这些机制不仅有助于阐明分泌蛋白稳态维持的分子基础，更为靶向糖基化通路的疾病治疗（如开发糖链加工抑制剂）提供理论依据。
总之，N - 糖基化通过其独特的结构可塑性和动态调控能力，成为内质网蛋白质成熟与质量控制的核心枢纽。从基础机制到疾病关联的多层次研究，将持续推动糖生物学与转化医学的交叉融合，为理解生命过程的复杂性和开发新型治疗策略开辟新视野。
