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本综述聚焦胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）诊疗进展，探讨生长抑素受体 2 型（SSTR2）靶向诊疗一体化策略。涵盖 68Ga-DOTATATE PET/CT 等成像技术、177Lu-DOTATATE 肽受体放射性核素治疗（PRRT）及联合疗法，展望 α 粒子治疗等新一代放射性药物。
胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）是第二常见的神经内分泌肿瘤（NETs），约占胰腺肿瘤的 8-10%。其发病率近三十年翻倍，与影像学检测进步相关，但遗传和环境因素仍待研究。pNETs 起源于胰腺胰岛细胞，75-90% 为无功能性，因无症状常至转移才确诊，功能性肿瘤因分泌激素可早期发现。其关键特征是生长抑素受体（SSTRs）尤其是 SSTR2 的高表达，约 80% 无功能性 pNETs 表达 SSTR2，且分化良好的肿瘤表达较高，分化差的表达较低。SSTR2 高表达与对生长抑素类似物（SSAs）的良好反应相关，SSAs 广泛用于控制肿瘤生长和缓解激素症状，但肿瘤退缩有限且存在耐药问题，因此亟需更有效的治疗策略。
专业成像技术
传统成像如 CT 和 MRI 对小或分化良好的病变敏感性有限，而分子成像技术利用放射性标记的生长抑素类似物显著提高了定位和评估肿瘤活性的精度。2016 年 6 月获批的 68Ga-DOTATATE 正电子发射断层扫描 - 计算机断层扫描（PET/CT），其敏感性（96-97%）显著高于 111In-pentetreotide SPECT/CT（65-72%），特异性（93%）相当，且辐射暴露减少、成像流程更短（1-2 小时完成）。68Ga 与 DOTA 螯合后与 SSTRs 高亲和力肽结合，常见化合物包括 DOTATOC、DOTANOC 和 DOTATATE，在美国 68Ga-DOTATATE PET/CT 应用最广泛，欧洲则更多使用 DOTATOC 和 DOTANOC。68Ga-DOTATATE PET/CT 对分化良好、低级别 pNETs 成像效果尤其好，而分化差、3 级 pNETs 因 SSTR 表达降低和糖酵解活性增加，更适合用 18F - 氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT 成像。
新兴放射性示踪剂中，2020 年美国获批的 64Cu-DOTATATE，半衰期（12.7 小时）长于 68Ga（68 分钟），便于成像安排和集中生产配送至无现场回旋加速器的站点，辐射暴露更低，病变检测更优。一项对比研究显示，64Cu-DOTATATE 比 68Ga-DOTATOC 多检测到 42 个病变，其中 33 个为真阳性（p<0.001），但生产成本较高、成像时间更长（1-3 小时）。临床前研究表明，放射性标记的 SSTR 拮抗剂可能因增强受体识别而提供更高的肿瘤摄取和检测，如 68Ga-DOTA-JR11，尽管对 SSTR2 的亲和力低 150 倍，但肿瘤摄取是 68Ga-DOTATATE 的 1.3 倍，早期人体研究显示其安全性良好、生物分布最佳，能检测小至 1.4 mL 的病变，可能为 pNET 患者提供更全面的肿瘤负荷评估。
双示踪剂 PET 成像结合 68Ga-DOTATATE 对分化良好、SSTR 阳性肿瘤的高敏感性和 18F-FDG PET/CT 对糖酵解活跃、分化差肿瘤的识别能力，可提高诊断准确性和治疗分层。一项涉及 124 例 1 级和 2 级 pNETs 患者的研究中，68Ga-DOTATOC PET/CT 在 122 例（98.4%）患者中检测到疾病，18F-FDG PET/CT 在 64 例（51.6%）患者中发现病变，联合敏感性达 99.2%。混合成像技术如 PET/MRI，结合 PET 的功能洞察和 MRI 的高分辨率解剖细节，对检测小肝转移和腹膜植入物特别有效，能为手术规划提供更精确的信息。
当前治疗方法
手术切除是局限性或有限转移性疾病患者的主要潜在治愈选择，但多数患者（60.2%）就诊时已发生转移，另有 20.7% 诊断为局部晚期肿瘤，需通过多模式策略减轻肿瘤负担和管理症状，包括手术、肝定向治疗和系统治疗。
SSAs 因抗增殖作用和症状管理 efficacy，是晚期表达 SSTR 的 NETs 患者的一线治疗，常见药物包括奥曲肽长效释放剂（LAR）和兰瑞肽。CLARINET 试验显示，兰瑞肽组中位无进展生存期（PFS）未达到，而安慰剂组为 18.0 个月（HR 0.47；95% CI，0.30–0.73；p<0.001），对 pNET 患者的亚组分析显示接受兰瑞肽者疾病控制趋势良好（HR=0.58；95% CI，0.32–1.04），但存在耐药、肿瘤控制不完全和胃肠道副作用等局限。
肽受体放射性核素治疗（PRRT）利用与 DOTA 螯合剂连接的 β 发射放射性同位素 177 镥（177Lu）标记的生长抑素类似物奥曲肽，将辐射靶向递送至高表达 SSTR 的肿瘤。NETTER-1 试验显示，与高剂量奥曲肽 LAR 相比，177Lu-DOTATATE 使进展或死亡风险降低 79%，20 个月无进展生存率为 65.2% vs. 10.8%，客观缓解率（ORR）显著更高（18% vs. 3%，P<0.001），虽总生存期（OS）更长但差异无统计学意义。基于此，FDA 将 177Lu-DOTATATE 批准范围扩大至所有胃肠和胰腺神经内分泌肿瘤。其常见 3-4 级毒性包括肾毒性（2–3%）、骨髓毒性（9%）、骨髓增生异常综合征（MDS，2%）和白血病（3%），输注带正电荷的氨基酸（如 L - 赖氨酸和 L - 精氨酸）可将肾辐射剂量降低 65%，需定期监测肾功能和血常规。
NETTER-2 试验作为首项评估放射性配体治疗作为一线治疗的随机研究，显示 177Lu-DOTATATE 联合奥曲肽 LAR 的 PFS（22.8 个月，95% CI：19.4–未估计）显著优于奥曲肽 LAR 单药（8.5 个月，95% CI：7.7–13.8，p<0.0001），pNET 亚组中位 PFS 为 19.4 个月 vs. 8.5 个月，ORR 为 51.2% vs. 12.2%。该试验纳入更高分级（2-3 级）的 GEP-NETs 患者，ORR 高于 NETTER-1，凸显了 PRRT 在初治人群中的疗效。PRRT 再治疗研究显示其安全有效，中位 PFS 为 17.5 个月（95% CI，11–23.8），中位 OS 为 71 个月（95% CI，57–89），但 3/4 级不良事件发生率为 5%，需进一步研究解决血液毒性和制定标准化成像评估方案。
联合疗法与药物结构修饰
联合疗法旨在增强 PRRT 的疗效，177Lu-DOTATATE 诱导 DNA 损伤，与靶向 DNA 修复机制的药物联合可能放大疗效。
与传统化疗药物联合方面，CAPTEM 方案（卡培他滨和替莫唑胺）可抑制 DNA 修复途径，延长辐射诱导的 DNA 断裂并增加细胞凋亡。E2211 二期试验显示，CAPTEM 组中位 PFS 显著提高至 22.7 个月，而替莫唑胺单药组为 14.4 个月（HR=0.58，P=0.022），但联合治疗导致 3/4 级血液毒性发生率更高，需谨慎选择患者和调整剂量。
与靶向治疗联合方面，PARP 抑制剂可增强肿瘤细胞对 177Lu-DOTATATE 的敏感性，早期 I/II 期研究显示奥 laparib 与 177Lu-DOTATATE 联合耐受性良好，血液毒性 minimal，但需密切监测血液参数和调整剂量，且 pNETs 中 BRCA 突变发生率低，限制了基于突变的患者选择。DNA-PK 抑制剂 peposertib 和核糖核苷酸还原酶抑制剂 Triapine 的相关试验显示出一定潜力，但需关注毒性。mTOR 抑制剂依维莫司和酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼的联合试验正在进行中，旨在评估其增强放疗效果的可能性。
结构修饰方面，177Lu-DOTA-EB-TATE 通过结合 Evans blue 延长血液循环半衰期，减少肾毒性，I 期试验显示中位 PFS 为 36 个月，优于传统 177Lu-DOTATATE，毒性谱良好。177Lu-DOTATOC 作为替代药物，II 期研究显示中位 PFS 为 29 个月，OS 为 47 个月，ORR 为 16%，正在进行的 III 期试验将其与标准治疗比较，以确定成本效益和临床效用。
靶向 α 治疗
靶向 α 治疗（TAT）利用 α 粒子短射程、高能量特性，造成局部不可修复的 DNA 双链断裂，可能克服 β 发射 PRRT 的耐药问题，对肝转移治疗尤其有吸引力，但临床开发仍处于早期阶段。
213Bi-DOTATOC 在临床前研究中显示显著抑瘤作用，I 期试验在 7 例对 Lu-DOTATOC 治疗进展的 pNETs 患者中诱导持续肿瘤反应，急性血液毒性较低，慢性肾毒性中等。225Ac-DOTATATE 的 ACTION-1 III 期试验初步数据显示 ORR 为 29.4%，包括 1 例完全缓解和 4 例部分缓解，中位 PFS 尚未估计。212Pb-DOTAMTATE 的 II 期试验显示 ORR 为 80%，耐受性良好。TAT 面临放射性核素供应、生产成本高、运输存储困难和精准靶向需求等挑战，需开发高效生产流程和国际指南。
SSTR2 拮抗剂
SSTR2 拮抗剂不内化但结合更多肿瘤表面受体，提供更高亲和力和特异性。177Lu-DOTA-JR11 的 companion imaging agent 68Ga-NODAGA-JR11 在敏感性和病变检测上优于 68Ga-DOTATATE。LM3 和 LM4 拮抗剂在成像和治疗中显示潜力，177Lu-DOTA-LM3 治疗疾病控制率为 85.1%，部分缓解率 36.2%，68Ga-NODAGA-LM3 和 68Ga-DOTA-LM3 的肿瘤摄取和肿瘤 - 肝比优于 68Ga-DOTATATE，LM4 在临床前研究中显示增强的肿瘤保留和减少的肾摄取。
挑战与未来方向
诊疗一体化显著改变了 pNETs 的管理，但响应率有限和耐药问题迫切需要替代策略。生物标志物驱动的患者选择是未来研究重点，如 NETest 和基于炎症的指数可预测 PRRT 疗效。长期安全性和辐射诱导毒性的累积效应需进一步研究，个性化剂量测定可能优化治疗效益和最小化毒性。分子成像与新型放射性药物的持续整合有望推动个性化治疗策略的发展，尽管面临诸多挑战，但创新诊疗策略展现出变革潜力。
