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化疗药物常致肠道毒性等副作用，限制临床应用。本研究针对 mTOR 信号通路，探究其抑制对依托泊苷、顺铂诱导的小鼠肠损伤及细胞焦亡的影响。发现 mTOR 抑制剂 AZD8055 可抑制 caspase3/GSDME 通路，减轻损伤，且不影响化疗抗肿瘤活性，为临床应用提供新方向。
化疗在肿瘤治疗中占据重要地位，但其带来的副作用却让医生和患者十分头疼，尤其是肠道毒性，会导致患者出现腹痛、腹泻等症状，严重影响生活质量，也限制了化疗药物的使用剂量和疗程。如何在不影响化疗效果的前提下减轻这些副作用，成为肿瘤治疗领域的重要课题。在这样的背景下，国内研究人员开展了相关研究，试图找到解决之道。
为了攻克这一难题，国内研究团队围绕 mTOR 信号通路展开研究，探究其在化疗药物诱导的肠道毒性中的作用及机制。该研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》上，为化疗副作用的缓解提供了新的思路和潜在方案。
研究人员主要采用了细胞实验和动物模型实验等关键技术方法。细胞实验使用了人正常肠上皮细胞（NCM460）和小鼠肠癌细胞（MC38），动物模型则选用小鼠，通过这些实验来观察 mTOR 抑制剂 AZD8055 对化疗药物诱导的肠道损伤及细胞焦亡的影响。
Blocking mTOR alleviates chemotherapy drug-induced intestinal injury in mice
研究人员给小鼠使用依托泊苷或顺铂后，小鼠肠道组织出现了炎症损伤。而同时给予 mTOR 抑制剂 AZD8055（一种选择性 ATP 竞争性 mTOR 抑制剂），则显著减轻了肠道损伤和炎症细胞浸润。这表明抑制 mTOR 信号通路能够有效缓解化疗药物带来的肠道毒性。
mTOR inhibition suppresses chemotherapy drug-induced normal cell pyroptosis
在细胞水平实验中，研究人员发现 AZD8055 能减少化疗药物诱导的 PI 阳性细胞比例，减轻肠细胞肿胀，降低乳酸脱氢酶（LDH）和高迁移率族盒 - 1 蛋白（HMGB1）的释放，这些都表明其能抑制化疗药物诱导的正常细胞焦亡。进一步研究发现，mTOR 抑制可抑制 caspase-3 和 gasdermin E（GSDME）的切割，说明其抑制了 caspase3/GSDME 信号通路。
AZD8055 impedes chemotherapy drug-induced alterations in mitochondrial membrane potential, reactive oxygen species generation, and DNA damage in intestinal cells
研究还发现，AZD8055 能阻止化疗药物诱导的肠细胞线粒体膜电位改变、活性氧（ROS）生成和 DNA 损伤，而这些都是激活 caspase-3 的关键上游事件。这解释了 mTOR 抑制为何能抑制焦亡，进而减轻肠道损伤。
AZD8055 curtails intestinal DNA damage and inflammation induced by chemotherapy drugs in vivo
体内实验数据也显示，AZD8055 有效减少了化疗药物诱导的肠道 DNA 损伤和炎症，进一步验证了其在体内的保护作用。
AZD8055 does not substantially affect the anti-tumor activity of chemotherapy drugs
重要的是，尽管 AZD8055 能对抗化疗药物的副作用，但并没有显著影响其抗肿瘤活性，这意味着在减轻副作用的同时，不会降低化疗的效果，解决了临床应用中的一个关键担忧。
综上所述，该研究表明 mTOR 信号通路阻断可减轻依托泊苷或顺铂诱导的小鼠肠道损伤，其机制主要是通过抑制 caspase3/GSDME 信号通路，阻止线粒体膜电位改变、ROS 生成和 DNA 损伤等上游事件，从而抑制细胞焦亡。同时，AZD8055 在减轻副作用的情况下不影响化疗的抗肿瘤活性。这一研究为 mTOR 抑制剂作为化学保护剂的潜在应用提供了理论依据，有望延长化疗药物的使用时间，优化化疗方案，为临床解决化疗肠道毒性问题开辟了新途径，具有重要的临床意义和应用前景。
