编辑推荐：
为解决现有 mRNA 疫苗中商业化可电离脂质（ILs）合成步骤多、质控复杂及成本高的问题，研究人员通过一锅法 Ugi 四组分反应（Ugi-4CR）开发新型 ILs。从 161 种 ILs 中选 6 种，发现含 R2、R3 离子头的 mSpike-LNPs 免疫效果更优，R2U2-LNPs 黏膜免疫效果好，具开发潜力。
在新冠疫情席卷全球的背景下，mRNA 疫苗展现出强大的防疫能力，如 Spikevax 和 Comirnaty 疫苗的成功，让人们看到其在预防传染病领域的巨大潜力。然而，当前 mRNA 疫苗中商业化的可电离脂质（Ionizable Lipids, ILs）通常需通过多步有机反应合成，这不仅让质量控制变得复杂，还大幅推高了生产成本，成为制约 mRNA 疫苗进一步普及和应用的一大瓶颈。为突破这一困境，来自相关研究机构的研究人员开展了关于新型可电离脂质的研究，其成果发表在《Biomaterials》上。
研究人员采用一锅法 Ugi 四组分反应（Ugi-4CR）开发新型 ILs，该方法在温和条件下能实现高产率合成，显著简化了生产流程。
制备与表征 ILs 基 mRNA-LNPs
研究人员从先前的 IL 分子库中筛选出 6 种 IL 候选物，它们通过静脉注射的 mRNA 递送效率高于既定基准 IL（DLin-MC3-DMA）。这些 IL 通过一锅法 Ugi-4CR 反应合成，离子头包括 N,N - 二甲基乙基（R1）、N,N - 二甲基丙基（R2）和 N,N - 二乙基丙基（R3）三种不同基团，疏水尾则基于顺 - 9 - 十八碳烯酸（U1）和（9Z,12Z）-9,12 - 十八碳二烯酸（U2）的不饱和度进行选择。
免疫效果研究
在小鼠模型中，基于 R2 和 R3 的 mSpike-LNPs 诱导出的抗体滴度和细胞免疫反应均高于基于 R1 的同类产品，表明其 mRNA 递送和表达效率更优。值得注意的是，基于 R2U2 和 R3U2 的 mSpike-LNPs 进一步增强了 IFN-γ+脾细胞反应以及 TNF-α+CD4+/CD8+T 细胞的活化，同时改善了树突状细胞的活化和在淋巴结中的滞留。研究证实，基于 R2U2 的 LNPs 在不同 mRNA 抗原下的免疫反应和安全性与商业 ALC-0315 基 LNPs 相当。此外，鼻内和气管内给予 R2U2 基 mSpike-LNPs 可增强黏膜免疫，小鼠体内 sIgA 水平升高即证明了这一点。在食蟹猴中的进一步评估也证实了该 LNP 系统的有效性。
这项研究表明，通过 Ugi-4CR 合成的 ILs 结构变化会影响 mRNA-LNP 疫苗的递送效率、抗原在器官和组织中的滞留、安全性以及肌内注射后的免疫功效。ILs 的可电离头结构决定了体内 mRNA 表达水平和后续体液免疫反应。特别是含有 R2 和 R3 可电离头并与特定疏水尾配对的 ILs，在诱导更强的体液和细胞免疫反应方面表现出色，R2U2 基 LNPs 还展现出良好的黏膜免疫效果和广泛的抗原适应性。该研究为开发经济高效的 mRNA 疫苗提供了新的方向和有潜力的候选材料，有望降低 mRNA 疫苗的生产成本，促进其更广泛的应用，为全球疫苗研发和传染病防控做出重要贡献。
