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针对 SARS-CoV-2 刺突（S）蛋白耐药突变给索托维单抗等单克隆抗体治疗带来的挑战，研究人员构建整合框架，结合多技术解析。发现 S 蛋白 - E340、Y508 等耐药突变，预测新序列，为抗体药物设计提供多维策略。
新冠疫情的阴影仍未完全消散，对抗病毒的 “武器”—— 单克隆抗体药物的研发与迭代始终是科学界的焦点。然而，SARS-CoV-2 病毒的刺突（Spike, S）蛋白如同狡猾的 “变形金刚”，不断产生耐药突变，让索托维单抗（sotrovimab）等单克隆抗体（monoclonal antibody, mAb）的疗效面临挑战。这些突变究竟如何改变病毒与抗体的 “互作游戏”？哪些关键位点是耐药性产生的 “罪魁祸首”？如何从复杂的分子网络中精准捕捉耐药机制？这些问题如同迷雾笼罩着新冠治疗的研发之路，迫切需要更高效的研究工具来破局。
为了揭开 SARS-CoV-2 对索托维单抗耐药性的神秘面纱，研究人员开展了一项富有创新性的研究。该研究成果发表在《Biophysical Journal》上，为理解病毒耐药机制和开发新型抗体疗法提供了重要线索。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展研究。首先是界面蛋白设计与分析，以此阐明索托维单抗与 S 蛋白的相互作用，识别关键残基和潜在耐药突变。接着运用机器学习算法，借助结构 - 序列 - 结合亲和力 - 能量学特征，筛选出可能的耐药突变。然后通过混合量子力学 / 分子力学（QM/MM）方法，将突变残基作为量子区域，评估其对大分子复合物稳定性的影响。最后进行包含全原子和粗粒度的多尺度分子动力学（MD）模拟，深入探究突变的动态行为，并将预测的耐药突变与临床测序数据及索托维单抗治疗患者的经验证据相关联，验证预测的准确性。
研究结果如下：
- 界面分析与关键残基识别：通过界面蛋白设计和分析，明确了索托维单抗与 S 蛋白相互作用的关键区域，识别出位于 S 蛋白 - 索托维单抗界面的 E340 残基和远离界面的 Y508 残基，这两个残基的设计与临床观察到的耐药突变一致。
- 机器学习预测新序列：机器学习方法预测出对索托维单抗亲和力增强或降低的新型 S 蛋白序列，并利用 AlphaFold 对这些序列的结构进行了验证，从结构层面证实了预测的合理性。
- 多尺度模拟揭示动态影响：多尺度 MD 模拟捕捉到了突变体在 S 蛋白糖链存在下的构象动态和稳定性，补充了静态预测的不足，揭示了突变在结构、生物物理和能量方面的影响。
综合研究结论，该整合框架成功识别出潜在的耐药突变，如 E340 和 Y508 残基，且与临床见解相符。这不仅为解析 SARS-CoV-2 的耐药突变提供了多维策略，也为理解其他系统中的耐药机制和设计新型抗体疗法具有转化相关性。该研究通过多技术的协同作用，从分子相互作用、动态行为到临床数据验证，全方位揭示了耐药性的产生机制，为后续针对病毒变异的药物研发提供了坚实的理论基础和方法学借鉴，有望推动新冠治疗领域的进一步发展，为战胜疫情增添新的科学力量。
