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为解决草果素 A 和 B 获取量少、构型不明确等问题，研究人员开展其不对称全合成及生物活性研究。经 9 步和 7 步反应合成目标化合物，确证构型，发现其显著促进 GLP-1 分泌、抑制 NO 生成，为相关药物研发提供依据。
在传统中医药的宝库中，草果（
Amomum villosum）的干燥成熟果实（砂仁）作为一味经典中药，在调理胃肠道疾病方面久负盛名。近年来，从草果中分离出的草果素 A（amovillosumin A，1）和草果素 B（amovillosumin B，2）这两种结构独特的去甲木脂素化合物，因其蕴含的 1,4 - 苯并二恶烷（1,4-benzodioxan）骨架展现出促进 GLP-1（胰高血糖素样肽 - 1，一种在血糖调节中起关键作用的激素）分泌的潜力而备受关注。然而，此前研究面临两大难题：一方面，天然分离得到的草果素 A 和 B 不仅产量极低（约 0.5 ppm），而且均为外消旋体，难以获取足够纯净的单一构型化合物用于深入的生物活性研究；另一方面，其绝对构型仅通过光谱分析和量子化学计算推测，缺乏直接的实验验证，这极大地限制了对其药理作用的系统探究。因此，如何高效、精准地合成这两种化合物，并明确其立体化学特征，进而深入挖掘其降血糖和抗炎等潜在药用价值，成为当前该领域亟待攻克的关键科学问题。
为了突破上述瓶颈，中国研究人员开展了草果素 A 和 B 的不对称全合成及其生物活性研究。研究成果发表在《Bioorganic Chemistry》上。
研究人员采用汇聚合成策略，以市售原料为起始物，分别通过 9 步和 7 步反应完成了草果素 A 和 B 的不对称全合成，总产率高达 45%-47%，且对映体纯度优异（91-95% ee）。研究中运用的关键技术方法包括：Williamson 醚合成反应构建醚键、立体控制的酮还原反应引入手性中心，以及铜催化的 Ullmann 偶联反应构建核心的 1,4 - 二恶烷骨架。这些方法不仅确保了合成路线的高效性，还通过 X 射线衍射分析、电子圆二色光谱（ECD）和旋光度（[α]?）等手段，明确验证了草果素 A 和 B 的绝对构型，为后续生物活性研究奠定了坚实的物质基础。
生物活性研究
- 降血糖活性：在 GLP-1 分泌实验中，(+)-7S,8S- 草果素 A 在 25 μM 浓度下可使 GLP-1 分泌量提升 344.4%，显著强于其对映体 (-)-7R,8R- 草果素 A（149.5%），揭示了构型对降糖活性的关键影响。
- 抗炎活性：在脂多糖（LPS）刺激的 Raw264.7 巨噬细胞模型中，所有对映体均表现出显著的抗炎作用。其中，(+)-R - 草果素 B 和 (-)-S - 草果素 B 的 NO 抑制活性尤为突出，半数抑制浓度（IC??）分别为 20.2 μM 和 17.8 μM，相较于阳性对照药吲哚美辛（IC??=113.2 μM）提升了约 6 倍。
- 作用机制：机制研究表明，(-)-S - 草果素 B 可显著抑制诱导型一氧化氮合酶（Inos）和环氧化酶 - 2（Ptgs2）的 mRNA 表达。网络药理学分析进一步证实，PTGS2 是 (-)-S - 草果素 B 发挥抗炎作用的主要靶点。
结论与意义
本研究通过高效的不对称全合成策略，首次明确了草果素 A 和 B 的绝对构型，解决了其天然来源不足和构型不明确的难题。生物活性评价系统揭示了这两种化合物的降血糖和抗炎潜力，尤其是其对映体间的活性差异，为深入理解构效关系提供了关键数据。作用机制研究不仅阐明了草果素通过调控 Inos/Ptgs2 通路发挥抗炎作用的分子机制，还通过网络药理学分析锁定了 PTGS2 这一核心靶点，为基于结构的药物设计提供了明确方向。该研究将合成化学与药理学评价紧密结合，不仅为草果中活性成分的开发奠定了基础，也为 1,4 - 苯并二恶烷类化合物在代谢性疾病和炎症性疾病治疗中的应用提供了新的思路和实验依据，有望推动相关候选药物的进一步研发。
