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本综述聚焦三阴性乳腺癌（TNBC）治疗，因其缺乏 ER、PR、HER2 靶点，治疗有限。BRCA1/2 突变相关 TNBC 中，PARP-1 抑制剂（如 Olaparib 等）通过抑制 DNA 修复展现潜力，现正开展单药及联合放化疗研究，展望其临床应用前景。
三阴性乳腺癌的特征与治疗挑战
三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）表达而得名，约占全球乳腺癌的 15%-20%，好发于年轻非洲裔美国女性及绝经前女性。其临床特征包括侵袭性强、肿瘤体积大、淋巴结转移率高，易转移至肺和脑，5 年生存率随病情进展显著下降（局限性 91%、区域性 65%、远处转移 11%）。由于缺乏靶向受体，传统激素治疗和曲妥珠单抗治疗无效，目前仅免疫治疗药物阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合化疗药物白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）获 FDA 批准。
TNBC 在分子层面与 BRCA1 相关遗传性和散发性乳腺癌密切相关，表现出基底样细胞角蛋白（CK5、14、17）等高表达，基因组不稳定、DNA 拷贝数改变频繁，约 82% 患者存在基因突变。基于基因表达谱，TNBC 可分为多个分子亚型，如基底样 1（BL1）、基底样 2（BL2）、间充质型（M）等，各亚型在生物学行为和治疗反应上存在差异。例如，BL1 与 DNA 损伤修复相关，间充质亚型与上皮 - 间充质转化及化疗耐药相关，免疫调节型（IM）富含免疫相关特征。
PARP-1 抑制剂的作用机制
聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）家族参与 DNA 修复，其中 PARP-1 在识别 DNA 单链断裂（SSBs）后被激活，利用 NAD + 合成聚（ADP - 核糖）（PAR）链，招募 DNA 修复蛋白（如 DNA 连接酶 III、聚合酶 β）修复损伤。抑制 PARP-1 可通过 “合成致死” 机制，使缺乏同源重组修复（HR）能力（如 BRCA1/2 突变）的肿瘤细胞因无法修复 DNA 损伤而死亡。此外，PARP-1 抑制剂还可将 SSBs 转化为双链断裂（DSBs），增强细胞毒性。
PARP-1 抑制剂分为三代：第一代基于烟酰胺结构开发苯甲酰胺类似物；第二代以喹唑啉类似物为主，提高靶点特异性；第三代包括苯并咪唑衍生物如奥拉帕利（Olaparib）、芦卡帕利（Rucaparib）等，部分已获 FDA 批准用于 BRCA 突变肿瘤治疗。其作用方式包括抑制催化活性和 “诱捕” PARP-1 于 DNA 损伤位点，干扰复制叉导致细胞凋亡。
PARP-1 抑制剂在 TNBC 中的研究进展
多项临床前研究显示，BRCA1/2 缺失的 TNBC 细胞对 PARP-1 抑制剂敏感。奥拉帕利、他拉唑帕利（Talazoparib）等在 BRCA 突变 TNBC 中展现疗效，可降低死亡风险 50%。临床研究方面，奥拉帕利和他拉唑帕利已获 FDA 批准用于 BRCA 突变转移性乳腺癌，而维利帕利（Veliparib）联合化疗在 TNBC 试验中未达预期。
联合治疗策略是当前研究热点。例如，PARP-1 抑制剂与 DNA 损伤化疗药物（如铂类、蒽环类）联用，可协同增强 DNA 损伤效应；与免疫治疗（如 PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗）结合，可能通过调节肿瘤微环境提高疗效；与 PI3K 抑制剂（如阿培利司 Alpelisib）联用，可克服 HR proficient 肿瘤的耐药性。临床前数据表明，二甲双胍可通过降低缺氧环境下 TNBC 细胞的血管生成因子表达，增强 PARP-1 抑制剂的敏感性。
其他治疗靶点与策略
除 PARP-1 外，TNBC 的其他治疗靶点研究也在推进：
- 血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂：贝伐珠单抗（Bevacizumab）联合化疗在转移性 TNBC 中可延长无进展生存期（PFS），但在早期 TNBC 辅助治疗中未显著改善疗效，且存在高血压等不良反应。
- 表皮生长因子受体（EGFR/HER1）抑制剂：吉非替尼（Gefitinib）、阿法替尼（Afatinib）在 TNBC 细胞系中显示一定活性，但临床疗效有限，联合紫杉醇的新辅助治疗未显著提高响应率。
- PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂：阿培利司联合奥拉帕利在晚期 TNBC 中显示疾病控制率 59%，Capivasertib（AKT 抑制剂）联合紫杉醇可延长 PFS，尤其对 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变肿瘤效果显著。
- 免疫检查点抑制剂：阿替利珠单抗、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）等通过阻断 PD-1/PD-L1 通路激活免疫应答，在 TNBC 中显示一定疗效，但需进一步筛选生物标志物以优化患者选择。
- MEK 抑制剂：曲美替尼（Trametinib）、比美替尼（Binimetinib）靶向 Ras/Raf/MEK/ERK 通路，可抑制细胞增殖，与其他疗法联用在临床前模型中显示协同效应。
挑战与未来方向
尽管 PARP-1 抑制剂为 TNBC 治疗带来希望，但仍面临挑战：仅约 20% TNBC 患者存在 BRCA 突变，耐药机制（如 BRCA 基因回复突变、HR 通路恢复）限制了其广泛应用。未来需开发针对非 BRCA 突变 TNBC 的致敏策略，如联合表观遗传调控药物或靶向其他 DNA 修复通路。此外，基于分子亚型的精准治疗（如针对 LAR 亚型的雄激素受体抑制剂）、新型生物标志物（如循环游离 DNA）的应用及多药联合方案的优化，将是 TNBC 治疗的重要发展方向。深入理解 TNBC 的异质性和耐药机制，结合基因组学和免疫微环境分析，有望推动个性化治疗的进步。
