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脓毒症伴随全身炎症与微血管血栓形成，NLRP6 细胞 / 组织特异性功能尚不明确。本研究利用血小板特异性 NLRP6 敲除小鼠及盲肠结扎穿刺模型，发现血小板 NLRP6 缺失加剧血栓、激活血小板 / 中性粒细胞互作及 NETs 形成，揭示其通过 TRIM21/TAB1 通路调控 NF-κB 的保护机制。
脓毒症（Sepsis）是由感染引发的致命性全身炎症反应综合征，常伴随微血管血栓形成和多器官功能衰竭，严重威胁人类健康。目前，尽管对脓毒症的研究已取得一定进展，但针对其微血管血栓形成的具体调控机制仍不明确，尤其是细胞类型特异性蛋白在其中的作用尚未完全阐明。NLRP6（NOD 样受体家族 Pyrin 结构域蛋白 6）作为一种模式识别受体，在不同细胞和组织中表现出促炎或抗炎的双重作用，但其在脓毒症中血小板特异性功能的研究仍处于空白状态。因此，探究血小板 NLRP6 在脓毒症微血管血栓形成中的作用及机制，对于寻找新的治疗靶点具有重要意义。
为解决这一科学问题，某研究机构的研究人员开展了相关研究。他们利用血小板特异性 NLRP6 敲除（Plt-NLRP6-/-）小鼠和脓毒症经典模型 —— 盲肠结扎穿刺（CLP）模型，深入探讨了血小板 NLRP6 在脓毒症中的功能及分子机制。研究结果发表在《Blood》杂志上，为脓毒症的治疗提供了新的思路。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：构建血小板特异性 NLRP6 敲除小鼠模型；利用 CLP 模型诱导小鼠脓毒症；通过流式细胞术检测血小板激活标志物（如 CD62P、CD63）及血小板 - 中性粒细胞聚集体；采用免疫荧光染色观察肺、肝组织中的微血管血栓和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成；运用蛋白质免疫印迹（Western Blot）分析 NF-κB 信号通路相关蛋白（如 TAB1、p-NF-κB）及泛素化修饰水平；通过免疫共沉淀（Co-IP）检测 TRIM21 与 TAB1 的相互作用；在体外利用血小板功能分析仪检测血小板聚集能力及颗粒释放情况；此外，还通过 TLR4 抑制剂和 MyD88 敲低实验验证脓毒症血浆诱导的信号通路。
血小板 NLRP6 缺失加剧脓毒症小鼠的死亡率和微血管血栓形成
研究人员通过 CLP 模型发现，与野生型小鼠相比，Plt-NLRP6-/-小鼠在脓毒症后死亡率显著升高，肺和肝组织中的微血管血栓面积明显增加。免疫荧光染色显示，缺失 NLRP6 的血小板在脓毒症后更易在微血管内聚集，形成血栓，表明血小板 NLRP6 对脓毒症相关微血管血栓具有保护作用。
血小板 NLRP6 缺失促进血小板激活和血小板 - 中性粒细胞互作
体外实验表明，NLRP6 缺失的血小板在激动剂刺激下，聚集能力显著增强，颗粒释放标志物（如 ATP、β- 血小板球蛋白）水平升高，CD62P 和 CD63 表达增加，提示血小板激活程度增强。流式细胞术进一步显示，Plt-NLRP6-/-小鼠血液中血小板 - 中性粒细胞聚集体数量明显增多，同时中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成增加，表明 NLRP6 缺失促进了血小板与中性粒细胞的相互作用，加剧了炎症反应和血栓形成。
NLRP6 通过调控 TRIM21/TAB1/NF-κB 通路发挥作用
机制研究发现，NLRP6 缺失的血小板中，TAB1（转化生长因子 β 激活激酶 1 结合蛋白 1）蛋白水平显著升高，且 NF-κB 信号通路持续激活（p-NF-κB/p65 水平升高）。进一步研究表明，NLRP6 在激活的血小板中促进 TRIM21（E3 泛素连接酶）与 TAB1 的相互作用，导致 TAB1 发生 K48 链连接的多泛素化修饰，进而通过蛋白酶体途径降解。抑制 NF-κB 信号通路（如使用 NF-κB 抑制剂）可显著减轻 Plt-NLRP6-/-小鼠的微血管血栓形成和 NETs 释放，并提高脓毒症小鼠的生存率，证实 NF-κB 通路在其中起关键作用。此外，脓毒症患者血浆可通过 TLR4/MyD88 通路诱导正常血小板中 NLRP6/TRIM21 介导的 TAB1 降解，提示该机制在人类脓毒症中具有潜在相关性。
研究结论与意义
本研究首次揭示了血小板 NLRP6 在脓毒症微血管血栓形成中的关键保护作用。其机制主要通过促进 TRIM21 介导的 TAB1 泛素化降解，抑制 NF-κB 信号通路过度激活，从而减少血小板激活、血小板 - 中性粒细胞互作及 NETs 形成，最终减轻微血管血栓和脓毒症病理损伤。该研究不仅拓展了 NLRP6 在血小板中的功能认知，还为脓毒症的治疗提供了一个极具潜力的新靶点 —— 血小板 NLRP6/TRIM21/TAB1 通路。未来，针对这一通路开发特异性药物，有望为脓毒症患者提供更精准的治疗策略，改善临床预后。
