JAK2V617F骨髓增殖性肿瘤中中性粒细胞清除缺陷通过免疫检查点 CD24 驱动骨髓纤维化

骨髓增殖性肿瘤（MPNs）面临骨髓纤维化治疗难题。研究人员聚焦 JAK2V617F MPN 中性粒细胞稳态及细胞互作，发现其衰老中性粒细胞因 CD24 高表达逃避免疫清除，与巨核细胞互作促纤维化。阻断 CD24 可改善症状，为 MPN 治疗提供新方向。

　　在血液系统疾病的研究版图中，骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative Neoplasms, MPNs）一直是困扰医学界的难题。这类由造血干细胞驱动的恶性肿瘤，以过度骨髓增殖和高骨髓纤维化风险为特征，而骨髓纤维化的治疗至今缺乏有效手段。正常情况下，衰老的中性粒细胞每天会迁移至骨髓，被巨噬细胞清除，这一过程避免了它们的堆积，从而降低慢性炎症或致癌风险。然而，携带 MPN 最常见致癌驱动因子 JAK2^V617F的中性粒细胞却能抵抗凋亡，这可能延长它们的寿命并增强其促炎活性。另一方面，在包括 MPN 和灰色血小板综合征等不同血液疾病中，中性粒细胞与巨核细胞的异常相互作用（“emperipolesis”，噬血细胞现象）与骨髓纤维化相关，但潜在的病理生理学机制尚不清楚。为了揭开这些谜团，相关研究机构的研究人员针对 MPN 中的中性粒细胞稳态和细胞间相互作用展开了深入研究，该研究成果发表在《Blood》杂志上。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：利用人源化生物反应器模拟相关生理环境，构建小鼠模型进行体内研究，通过实验检测中性粒细胞中 CD24 的表达情况、细胞吞噬（efferocytosis）能力、TGF-β 的活性水平等，同时涉及样本队列的分析（但原文未明确具体样本来源）。

JAK2^V617F MPN 中衰老中性粒细胞的异常积累

通过对 MPN 模型的研究发现，在 JAK2^V617F MPN 中，衰老中性粒细胞逃避了体内的稳态清除并发生积累，而在由第二大常见突变（影响钙网蛋白基因 CALR）引起的 MPN 中则未出现这种情况。进一步研究表明，这一现象与 GM-CSF-JAK2-STAT5 通路依赖的中性粒细胞 “不要吃我” 信号 CD24 的上调有关。

CD24 高表达中性粒细胞的致病机制

JAK2^V617F CD24^hi中性粒细胞不仅能够逃避免疫细胞的吞噬，还会侵入巨核细胞并增加活性转化生长因子 -β（TGF-β）。在人源化生物反应器中，JAK2^V617F中性粒细胞与巨核细胞的相互作用促进了血小板的生成；在小鼠模型中，这种相互作用则推动了骨髓纤维化的发展。

CD24 阻断的治疗效果

值得注意的是，通过慢性抗体阻断或基因敲除 CD24，能够恢复对衰老中性粒细胞的清除，减少噬血细胞现象和活性 TGF-β 的水平。相应地，在 MPN 小鼠中，CD24 阻断改善了血小板增多症并预防了骨髓纤维化的发生。

研究结论表明，JAK2^V617F MPN 中中性粒细胞清除缺陷是导致炎症性中性粒细胞与巨核细胞发生致病性微环境相互作用的原因，这一相互作用与骨髓纤维化相关。该研究首次提出 CD24 可作为 MPN 中的一种先天性免疫检查点，为 MPN 的治疗提供了全新的靶点和思路。这一发现不仅加深了我们对 MPN 发病机制的理解，更为临床开发针对 CD24 的治疗策略以干预骨髓纤维化和血小板异常提供了坚实的实验依据，有望为 MPN 患者带来新的治疗希望。