基于疾病队列与人群对照的GWAS信号验证：HLA-DQA2附近位点与急性髓系白血病的遗传关联及表达调控研究

本研究为解决急性髓系白血病(AML)遗传易感性机制未明的问题，由Leucegene团队联合CARTaGENE队列，通过整合低/高通量测序数据，验证了HLA-DQA2附近rs3916765变异与AML（尤其NPM1突变亚型）的显著关联（OR=1.96，P=0.003），并发现该位点可调控HLA-DOB（eQTL P=1.05×10-14）和HLA-DQA2（P=2.23×10-4）表达，为AML预后评估和免疫治疗提供新靶点。

　　

急性髓系白血病(AML)作为成人最常见的急性白血病，其发病机制中遗传因素的作用一直是研究热点。尽管全基因组关联研究(GWAS)已发现4个AML风险相关常见变异，但这些发现在独立数据集中的可重复性仍存疑。尤其HLA区域作为免疫调控关键位点，其与AML的关联机制尚未阐明。现有研究的局限性在于：不同技术平台产生的遗传数据存在批次效应，且特定亚型（如NPM1突变型）的遗传风险可能被掩盖。

为解决这些问题，Leucegene研究团队联合加拿大人群队列CARTaGENE(CaG)，开展了一项创新性验证研究。该研究整合567例AML患者（Leucegene队列）和1,865例人群对照（CaG队列）的遗传数据，通过严格质量控制克服低/高通量全基因组测序的技术差异，成功复现了HLA-DQA2附近rs3916765位点与细胞遗传学正常AML(CN-AML)的显著关联（OR=1.96，95%CI 1.26-3.06，P=0.003）。更值得注意的是，在NPM1突变亚组中，该变异效应值进一步增大（OR>2.25）。研究还首次揭示rs3916765是HLA-DOB（P=1.05×10^-14）和HLA-DQA2（P=2.23×10^-4）的表达数量性状位点(eQTL)，为理解HLA-II类基因调控网络与AML发病的分子桥梁提供了直接证据。该成果发表于《Blood Neoplasia》，为AML风险分层和免疫靶向治疗开发奠定了理论基础。

关键技术方法包括：1) 采用主成分分析(PCA)和均匀流形近似投影(UMAP)进行跨队列数据整合；2) 对Leucegene（疾病队列）和CaG（人群对照）的基因型数据实施严格质控；3) 基于全血转录组数据开展eQTL分析；4) 按细胞遗传学状态（CN-AML）和NPM1突变状态进行分层分析。

【主要结果】

1. 跨队列遗传数据整合：通过PCA和UMAP证实，经质控后的Leucegene与CaG数据可消除技术批次效应，形成可比数据集。
2. GWAS信号验证：rs3916765与CN-AML的关联达到基因组显著水平，且在NPM1突变患者中效应增强，提示遗传-分子亚型的交互作用。
3. 功能机制探索：eQTL分析显示rs3916765显著调控HLA-DOB和HLA-DQA2表达，暗示其可能通过改变HLA-II类抗原呈递功能影响白血病发生。

结论部分强调，该研究首次在独立队列中验证HLA区域变异与AML的关联，突破既往GWAS难以复现的瓶颈。发现NPM1突变亚型更强的遗传效应，为解释该亚群独特的临床特征提供新视角。eQTL结果将遗传风险定位至HLA-II类基因调控网络，提示免疫监视失调可能是AML发生的关键环节。这些发现不仅深化了对AML遗传架构的理解，更为开发基于HLA分型的预后模型和免疫治疗策略开辟了新途径。