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为解决 B-ALL 治疗中靶向抗原范围有限及耐药问题，研究人员开展靶向替代轻链组分 VpreB1（CD179a）的抗体 - 药物偶联物（ADC）研究。发现 VpreB1-ADC 在体内外显著抑制 B-ALL，延长生存，为 B-ALL 治疗提供新方向。
在血液肿瘤的治疗版图中，B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-lineage acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）始终是一块难啃的 “硬骨头”。尽管以 CD19、CD20、CD22 等表面抗原为靶点的疗法已显著改善了部分患者的预后，但肿瘤细胞 “狡猾” 的异质性如同不断变换的伪装，使得同一患者体内不同癌细胞的抗原表达水平参差不齐，甚至通过丢失抗原上演 “金蝉脱壳”，导致治疗耐药的难题频发。就像在一场激烈的战斗中，敌人不断更换防御阵地，现有的武器库急需补充更多精准弹药。为了突破这一困境，拓展 B-ALL 治疗的可靶向抗原范围，来自相关研究机构的科研团队将目光聚焦到了一个此前未被充分探索的靶点 —— 替代轻链（surrogate light chain）的组分 VpreB1（CD179a）。
VpreB1 如同 B 细胞发育旅程中的一枚特殊 “徽章”，在大多数 B-ALL 的分子亚型中广泛表达，仿佛是癌细胞暴露的独特 “身份标签”，但它的表达却严格限定在前体 B 细胞阶段，成熟 B 细胞则与之 “绝缘”，这一特性为精准打击癌细胞而不伤及正常细胞提供了理想的前提。研究团队精心打造了一种新型抗体 - 药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC），将能精准识别 VpreB1 的抗体与细胞毒素卡奇霉素（calicheamicin）巧妙 “绑定”，形成了名为 VpreB1-ADC 的 “生物导弹”。
这项研究成果发表在《Blood Neoplasia》，为 B-ALL 的治疗掀开了新的一页。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：
- 细胞实验：针对携带多种基因组改变的 B-ALL 细胞进行体外（in vitro）毒性实验，验证 VpreB1-ADC 的杀伤效果。
- 动物模型：利用 B-ALL 细胞系及多个患者来源异种移植（patient-derived xenograft，PDX）模型进行体内（in vivo）实验，评估药物安全性和抗肿瘤活性，其中样本队列来源于临床患者的肿瘤组织。
VpreB1-ADC 的体外杀伤能力验证
通过体外实验发现，VpreB1 抗体对其靶蛋白展现出高亲和力，就像钥匙与锁孔的精准匹配。当与卡奇霉素偶联形成 VpreB1-ADC 后，这一 “生物导弹” 对多种基因组改变的 B-ALL 细胞展现出显著的体外毒性，如同精确制导的炸弹直击癌细胞核心，有效抑制其生长。
VpreB1-ADC 的体内安全性与抗肿瘤效果
在小鼠体内实验中，VpreB1-ADC 表现出良好的耐受性，仅引起轻微的体重下降和白细胞计数减少，显示出相对温和的副作用。而在抗肿瘤功效方面，无论是针对 B-ALL 细胞系构建的模型，还是多个患者来源的 PDX 模型，VpreB1-ADC 均能显著降低白血病负荷，如同在小鼠体内展开一场清扫癌细胞的 “战役”，有效延长小鼠生存时间，甚至使部分小鼠达到 “治愈” 状态，为临床应用带来了振奋人心的初步证据。
研究结论与意义
这项研究首次深入揭示了 VpreB1 作为 B-ALL 治疗靶点的潜力，证实了 VpreB1-ADC 在体内外模型中的有效性和安全性。VpreB1 因其在 B-ALL 中广泛表达且在成熟 B 细胞中低表达的特性，成为继 CD19 等抗原后又一极具价值的免疫偶联物靶点。VpreB1-ADC 的成功研发，不仅为解决 B-ALL 治疗中抗原异质性和耐药性问题提供了新策略，更如同为医生的治疗工具箱增添了一把锋利的 “新手术刀”，有望在未来的临床实践中拓展 B-ALL 的治疗选择，为更多患者带来生存希望。
研究团队强调，尽管目前研究仍处于临床前阶段，但其展现出的积极结果为 VpreB1-ADC 进一步开展临床前优化和临床试验奠定了坚实基础。随着对 B-ALL 发病机制的深入解析和靶向治疗技术的不断革新，类似 VpreB1-ADC 的新型免疫偶联物有望推动 B-ALL 治疗进入更精准、更高效的新时代，让我们共同期待这一创新疗法早日从实验室走向临床，惠及更多亟待救治的患者。
