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【编辑推荐】为探讨氯氮平对新冠疫苗免疫应答的影响，研究纳入 98 例精神分裂症患者，对比氯氮平与其他抗精神病药使用者的抗刺突蛋白抗体水平。发现氯氮平 > 350 mg/d 者抗体水平显著降低，提示高剂量氯氮平可能削弱疫苗效果，为临床用药与免疫策略提供依据。
在全球范围内，精神分裂症影响着约 1% 的人口，且患者面临着更高的死亡率和缩短 10-20 年的预期寿命。约 30% 的病例对传统抗精神病药物治疗耐药，不得不使用氯氮平（clozapine）。然而，氯氮平的长期使用可能带来免疫调节效应，有研究显示其使用者的免疫特征类似原发性免疫缺陷。与此同时，新冠疫情的爆发让人们格外关注这一特殊群体的疫苗接种效果 —— 精神疾病已被证实是新冠相关死亡的第二大风险因素，而氯氮平使用者是否因免疫功能异常导致疫苗应答不足，此前却仅有个案报告和有限研究涉及。
为填补这一研究空白，西班牙萨瓦德尔 Parc Taulí 大学医院精神卫生中心的研究团队开展了一项对照研究，相关成果发表在《Brain, Behavior, and Immunity》。该研究旨在比较接受氯氮平治疗与其他抗精神病药物的精神分裂症患者，对新冠病毒刺突蛋白（S 蛋白）疫苗的免疫应答差异，以期为临床用药和疫苗接种策略提供科学依据。
研究主要采用了以下技术方法：招募 98 例稳定的门诊患者（69 例氯氮平使用者，29 例非使用者），收集人口学、临床和实验室数据。通过 Elecsys? Anti-SARS-CoV-2 S 检测定量抗 S 蛋白抗体，Elecsys? Anti-SARS-CoV-2 IgM/IgA/IgG 检测定性抗核衣壳蛋白（N 蛋白）抗体。采用高效液相色谱法测定氯氮平血清浓度，并通过 Spearman 相关分析、线性模型等进行统计分析，控制诊断、吸烟状态、疫苗类型等混杂因素。
研究结果
社会人口学和临床数据
各组间在年龄、性别、吸烟状态、诊断及心血管风险因素等方面无显著差异，且新冠感染史和疫苗接种状态（暴露次数）均衡，确保了组间可比性。
氯氮平对 S 蛋白抗体水平的影响
- 单因素分析：刺突抗体水平与吸烟习惯、病毒暴露次数呈正相关，与疫苗接种时间、氯氮平剂量呈负相关。氯氮平剂量与抗 S 蛋白抗体水平呈显著负相关（PCC=-0.278，p=0.0209）。
- 多因素分析：接受氯氮平剂量 > 350 mg/day 的患者，抗 S 抗体水平较未使用氯氮平者降低 49%（折变系数 = 0.49 [0.24–0.97]，p=0.041），较 < 200 mg/day 者降低 61%（折变系数 = 0.39 [0.17–0.88]，p=0.024）。在仅纳入氯氮平使用者的分析中，剂量与抗体水平呈线性负相关（PCC=-0.314，p=0.0186），而氯氮平血药浓度与抗体水平无显著关联。
讨论与结论
研究证实氯氮平的免疫调节作用存在剂量依赖性，高剂量（>350 mg/day）显著削弱新冠疫苗诱导的体液免疫应答。这可能与氯氮平对 B 淋巴细胞功能的抑制有关，导致记忆 B 细胞抗体生成受损，与常见变异性免疫缺陷（CVID）的临床特征相似。尽管未发现血药浓度与抗体水平的直接关联，但剂量效应的明确性提示临床需关注用药剂量对免疫功能的潜在影响。
本研究的局限性在于横断面设计无法确立因果关系，且未纳入症状严重程度、合并用药等潜在混杂因素。但严格的排除标准和多变量控制增强了结果的可靠性。研究结果为精神分裂症患者的疫苗接种策略提供了重要参考，建议对高剂量氯氮平使用者加强感染监测，优化疫苗接种方案，必要时进行免疫球蛋白检测。这一发现不仅深化了对氯氮平免疫效应的理解，也为精神疾病患者的公共卫生管理提供了新视角。
