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该研究前瞻性分析 77 例感染患者，发现利奈唑胺及其代谢物（PNU-142300、PNU-142586）暴露量随肝肾功能损伤程度增加而升高，其浓度阈值（7.0、3.6、4.3 mg/L）与血小板减少、贫血显著相关，提示需监测血药浓度并制定个体化方案。
研究背景与目的
利奈唑胺是首个合成的恶唑烷酮类抗菌药物，通过与细菌 50S 核糖体亚基的 23S rRNA 核苷酸位点结合，阻止 fMet-RNA 与核糖体连接，抑制细菌蛋白质合成，临床用于治疗耐药革兰阳性菌感染。但其临床应用增加导致血液学不良反应（如血小板减少、贫血）发生率上升，尤其在肝肾功能不全、老年及长疗程患者中。现有研究未充分阐明不同肝肾功能患者中利奈唑胺及其代谢物的暴露特征，本研究旨在分析其血清浓度，探讨与血小板计数、血红蛋白浓度的关系及浓度阈值，为合理用药提供依据。
材料与方法
研究设计与对象
2023 年 1-12 月在新疆某三级医院开展前瞻性研究，纳入 77 例感染患者，均接受标准剂量利奈唑胺（600 mg 每 12 小时口服或静脉注射）。排除基线血液指标异常、合并影响血液系统药物等情况。根据 Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分将肝功能分为轻度（A 级：5-6 分）、中度（B 级：7-9 分）、重度（C 级：10-15 分）；根据估算肾小球滤过率（eGFR）将肾功能分为正常（≥90 mL/min/1.73 m2）、轻度（60-89 mL/min/1.73 m2）、中度（30-59 mL/min/1.73 m2）、重度（<30 mL/min/1.73 m2）。
样本采集与检测
首次用药后每 48 小时采集静脉血（下次给药前 30 分钟），进行血常规检测及血清药物谷浓度（Cmin）监测。采用高效液相色谱法（HPLC）测定利奈唑胺及其代谢物 PNU-142300（代谢物 2）、PNU-142586（代谢物 3）的浓度，检测线性范围分别为 0.5-40 mg/L 和 0.5-20 mg/L，定量下限均为 0.5 mg/L。
统计分析
使用 SPSS 26.0 分析数据，计量资料根据分布采用 t 检验或非参数检验，计数资料采用卡方检验。通过受试者工作特征曲线（ROC 曲线）确定导致血小板减少和贫血的血药浓度阈值，生存分析比较不良反应发生时间差异。
结果
患者临床特征
77 例患者中，26 例（33.77%）发生血小板减少，22 例（28.57%）发生贫血。与无不良反应者相比，发生者年龄更大、治疗时间更长，血清白蛋白更低，肝肾功能损伤相关指标（总胆红素、血尿素氮、肌酐等）更差，肝肾功能不全比例更高（P 均 < 0.05）。
药物暴露与肝肾功能的关系
肾功能正常与轻度损伤组的利奈唑胺及代谢物 2 暴露无显著差异，但中度和重度损伤组显著升高。中度肾功能损伤组利奈唑胺、代谢物 2、代谢物 3 浓度分别为正常组的 3.02 倍、2.40 倍、3.47 倍；重度组分别为 4.56 倍、4.07 倍、5.60 倍。肝功能中度和重度损伤组的药物暴露量显著高于轻度组，重度组利奈唑胺、代谢物 2、代谢物 3 浓度分别为轻度组的 3.02 倍、2.49 倍、3.33 倍。肝肾功能损伤越严重，血小板减少和贫血发生率越高。
药物暴露与血液指标的关系
血小板计数与利奈唑胺、代谢物 2、代谢物 3 暴露量呈强负相关（r 分别为 - 0.914、-0.934、-0.961，P 均 < 0.001）；血红蛋白浓度与三者暴露量亦呈强负相关（r 分别为 - 0.979、-0.978、-0.9528，P 均 < 0.001）。
浓度阈值与毒性分析
ROC 曲线显示，利奈唑胺、代谢物 2、代谢物 3 预测血小板减少和贫血的曲线下面积（AUC）均 > 0.85。当约登指数最大时，利奈唑胺预测血小板减少和贫血的最佳诊断浓度分别为 6.905 mg/L 和 7.195 mg/L，代谢物 2 分别为 3.230 mg/L 和 3.885 mg/L，代谢物 3 均为 4.295 mg/L。确定导致不良反应的浓度阈值为利奈唑胺 7.0 mg/L、代谢物 2 3.6 mg/L、代谢物 3 4.3 mg/L。生存分析显示，肝肾功能不全患者血液毒性中位发生时间约 12 天，显著早于正常组（>15 天，P<0.001）。
讨论
本研究表明，肝肾功能损伤显著影响利奈唑胺及其代谢物的代谢和清除，导致药物蓄积，且暴露量与血小板减少、贫血密切相关。中度及以上肝肾功能不全患者易超过治疗浓度上限（8 mg/L），需密切监测血药浓度并调整剂量。首次明确了代谢物 2 和 3 的毒性阈值，为临床开展治疗药物监测（TDM）和个体化给药提供了依据。尽管研究存在样本量小、单中心局限，但其结果对优化利奈唑胺临床应用具有重要参考价值，未来需多中心研究进一步验证。
