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本文综述 SWI/SNF 复合物中高突变频率基因 SMARCA4，其作为 ATP 依赖催化亚基参与染色质重塑与基因表达调控，与肿瘤不良预后相关。探讨其促癌机制及靶向治疗策略，指出单药治疗局限，组合疗法或成未来方向。
SMARCA4（SWI/SNF 相关 BAF 染色质重塑复合物亚基 ATP 酶 4）是 SWI/SNF（switch/sucrose non-fermentable）复合物中突变频率较高的基因，作为 ATP 依赖的催化亚基，参与染色质结构重塑和基因表达调控，与恶性肿瘤的不良预后密切相关。
SMARCA4 和 SMARCA2 的结构与功能
SWI/SNF 复合物又称 BAF 复合物，在多种真核生物中高度保守，哺乳动物中主要包括经典 BAF（cBAF）、多溴相关 BAF（PBAF）和非经典 BAF（ncBAF）。该复合物通过 ATP 酶活性成为染色质结构的关键调节因子，可修饰 DNA 与组蛋白的相互作用及染色质的可及性，还影响 DNA 损伤反应，包括 DNA 染色质结构的改变和关键 DNA 损伤修复蛋白的募集。
SMARCA4 位于 19 号染色体短臂，是常见的染色质重塑 ATP 酶，约 5-7% 的恶性肿瘤中存在该基因。其失调与免疫系统功能相关，如肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、错配修复（MMR）和 DNA 甲基化等。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，SMARCA4 纯合突变与生存率降低有关。
SMARCA2 是 SWI/SNF 复合物的另一个关键催化亚基，与 SMARCA4 有约 75% 的同源性，二者包含六个高度保守的结构域，但突变谱不同。SMARCA4 突变的肿瘤细胞对 SMARCA2 敲低高度敏感，二者的合成致死关系是治疗 SMARCA4 突变的新兴领域。
SMARCA4 与肿瘤发生和恶性转化
SMARCA4 突变主要分为 I 类和 II 类，I 类包括截短突变、融合事件和纯合缺失，II 类以错义突变为特征，突变常发生在 ATP 酶序列中。在不同的癌症背景下，SMARCA4 通过多种机制发挥抑癌或促癌作用。
染色质重塑影响组蛋白与 DNA 的相互作用，调节特定基因的表达。SMARCA4 的失活会抑制 PRC1 的流出，降低增强子的可及性，与肿瘤发生相关；其与 PRC2 的相互作用可增强组蛋白 H3 赖氨酸 27 三甲基化（H3K27me3）介导的靶基因沉默，SMARCA4 还可拮抗 PRC 沉默功能，促进肿瘤生长。
SMARCA4 通过重塑启动子或增强子的染色质重塑来增加自噬调节基因的表达。自噬是一种高度保守的自我降解和消化过程，SMARCA4 可直接调节自噬相关基因的转录。SMARCA4 缺陷的肠上皮细胞（IEC）自噬缺陷会诱导过量活性氧（ROS）的积累，导致结肠屏障完整性破坏，促进炎症性疾病和肿瘤发生。此外，M2 巨噬细胞来源的外泌体（MDEs）与 SMARCA4 之间存在相互调节关系，MDEs 可传递微小 RNA 到癌细胞中，下调 SMARCA4 表达，促进迁移和侵袭。
SMARCA4 与其他基因的突变协同作用，影响肿瘤的发生、发展和治疗反应。在 SMARCA4 缺失的非小细胞肺癌中，观察到其他几种基因的伴随突变，不同的共突变组合可能引发协同促癌效应和肿瘤病变内的不同特征。
SMARCA4 的缺失或突变会导致肿瘤相关信号通路的失调。SMARCA4 和 SOX4（sry-box 转录因子 4）的复合物结合 TGFβR2 的增强子和启动子，调节 TGFβR2 的表达，激活磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）-AKT 丝氨酸 / 苏氨酸激酶（AKT）通路；SMARCA4 还可抑制 PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源物）的转录，激活 PI3K-AKT 通路。PRMT1（蛋白质精氨酸甲基转移酶 1）催化组蛋白 4 精氨酸残基位点 3 的不对称去甲基化（H4R3me2a），SMARCA4 突变通过 PRMT1 增加 H4R3me2a 的结合，增强染色质重塑，导致结直肠癌（CRC）进展。
SMARCA4 重塑 MYC 的染色质结构，限制其启动子的可及性，SMARCA4 突变会消除肿瘤细胞中 MYC 活性的调节，抑制基因表达；SMARCA4 还可招募 MAX 启动子，刺激 MYC 相关蛋白因子 X（MAX）的表达，SMARCA4 缺失和 MAX 突变相互排斥，具有合成致死关系。SMARCA4 还可招募赖氨酸去甲基化酶 4（KDM4），与 β- 连环蛋白相互作用调节 WNT 信号，促进肝细胞增殖；其过表达可上调 Notch1 细胞内结构域（NICD）和 hairy and enhancer of split 1（Hes1），激活 NOTCH 信号，减轻高糖诱导的视网膜神经节细胞凋亡。
SMARCA4 的部分缺失会导致几种关键转录因子的活性丧失，导致生发中心母细胞内 B 细胞淋巴瘤 6（BCL6）程序的异常持续，使细胞命运决定偏向暗区恢复和淋巴瘤肿瘤生长。SMARCA4 缺失的肿瘤中淋巴细胞、巨噬细胞和多核巨细胞增多，导致肿瘤周围基质中炎症细胞增多，提示 SWI/SNF 复合物也参与调节免疫系统。
SMARCA4 通过调节核因子红细胞 2 相关因子 2（NRF2）通路来调节耐药细胞系的 ROS。具有高氧化还原活性的肺腺癌（LUAD）主要由 KEAP1、STK11、NRF2 或 SMARCA4 突变驱动，这种表型与 CD8?T 细胞减少有关，从而阻碍免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效。在体外和体内，miR-222-3p 抑制通过靶向 SMARCA4 激活肠上皮细胞中的 NRF2 / 血红素加氧酶 - 1（HO）-1 信号通路，减轻氧化损伤，减少结肠炎和肿瘤发生。
SMARCA4 缺陷癌症的治疗转化
SMARCA4 缺陷常发生于一类高度侵袭性肿瘤，包括肺癌、胸部 SMARCA4 缺陷未分化肿瘤（SMARCA4-UT）、消化系统肿瘤和卵巢鳞状细胞癌（SCCOHT），这类癌症发病率和死亡率高，对手术、化疗、放疗和靶向治疗反应差，复发倾向显著。
越来越多的证据表明，SMARCA4 缺陷的非小细胞肺癌对铂类化疗高度敏感。有研究表明，SWI/SNF 复合物参与 DNA 损伤，铂类化疗可增加 DNA 损伤和细胞凋亡，SWI/SNF 缺失更易受含铂药物的影响，敲低 SMARCA4 已被证明会损害双链 DNA 的修复能力。
SMARCA4 已成为肿瘤学中有前景的治疗靶点，靶向策略大致分为两类：一是特异性破坏 SMARCA4 的 ATP 酶活性或染色质重塑功能；二是利用合成靶向策略或 SMARCA4 相关通路。
SMARCA4 缺陷与预后不良以及对化疗、靶向治疗和免疫治疗的不良反应相关。然而，SMARCA2/4 抑制剂的开发面临几个障碍：一是肿瘤细胞的高代谢活性导致 ATP 积累，因此需要在高 ATP 环境中采用更有效的 SMARCA4 抑制剂策略；二是 SMARCA4 和 SMARCA2 之间的合成致死关系，SMARCA2 补偿 SMARCA4 的缺失。
结论
SMARCA4 作为 SWI/SNF 染色质重塑复合物的关键 ATP 酶亚基，是染色质动力学和转录控制的重要调节因子，深刻影响致癌过程。值得注意的是，携带 SMARCA4 改变的恶性肿瘤对包括手术、化疗、靶向药物和 ICIs 在内的传统治疗方式表现出显著耐药性，与不良临床结果相关。这些观察结果使 SMARCA4 成为预后生物标志物和治疗靶点，开发更有效的精准治疗工具仍是迫切未满足的需求。
