综述：内源性双链RNA：架起免疫激活与癌症治疗的桥梁

这篇综述系统阐述了内源性双链RNA（dsRNA）的生成机制及其在肿瘤免疫调控中的双重作用，重点探讨了转座元件（TEs）、线粒体转录本和RNA修饰（如m6A、A-to-I编辑）介导的dsRNA积累如何通过RIG-I/MDA5/MAVS和TLR3/TRIF等通路触发"病毒模拟"（viral mimicry）状态，为开发基于dsRNA的癌症免疫疗法（如poly(I:C)联合PD-1抑制剂）提供了理论依据。

　　

内源性双链RNA的生成机制

哺乳动物细胞中，内源性dsRNA主要来源于核内和线粒体的多种生物学过程。转座元件（TEs）如反向重复Alu元件（IR-Alus）和长散布核元件（LINEs）通过双向转录形成稳定的发夹结构，占人类dsRNA总量的80%。线粒体由于保留原核生物特性，其双向转录产生的重叠转录本可形成长链dsRNA（mt-dsRNA），在PNPT1/SUV3降解酶复合体缺陷时异常积累。RNA修饰酶METTL3敲除会导致m⁶A缺失，促使蛋白编码RNA形成dsRNA结构，而ADAR1介导的A-to-I编辑则通过引入I-U错配破坏dsRNA稳定性。

细胞内的dsRNA信号传导

dsRNA通过Exportin-5或Mex67受体从核内输出至胞质。线粒体dsRNA则通过BAX/BAK孔道释放，其积累程度受m⁵C甲基化和C1QBP调控。多种传感器可识别不同特征的dsRNA：RIG-I偏好5′-三磷酸化的50-200bp短链，MDA5识别500-1000bp长链，TLR3在酸性内体中检测40-50bp片段，而PKR和OAS3分别响应33bp和50bp以上的dsRNA。NLRP1则直接结合500bp以上的dsRNA触发炎症小体活化。

在肿瘤发生中的功能影响

白血病中，ADAR1通过编辑MDM2和STAT3 mRNA维持白血病干细胞（LSCs）自我更新，其缺失会导致MDA5介导的干扰素风暴。肺癌细胞通过DHX9解旋酶清除dsRNA，而EZH2抑制可诱导dsRNA应激增强PD-L1表达。乳腺癌缺氧微环境降低mt-dsRNA水平，削弱I型干扰素反应。KRAS驱动的结直肠癌则通过抑制DDX60来逃避免疫监视。

dsRNA在癌症免疫治疗中的应用

合成dsRNA类似物poly(I:C)通过TLR3/RIG-I激活树突状细胞（DCs）和NK细胞，与PD-1抑制剂联用可增强疗效。自组装纳米囊泡NV_dsRNA能保护dsRNA并促进抗原提呈。表观遗传药物如低甲基化剂（HMAs）可激活内源性dsRNA转录，而CRISPR-dCas9系统可精确编辑特定基因座。新型ORAD系统通过链置换反应在肿瘤细胞内原位生成治疗性dsRNA，诱导凋亡和细胞因子释放。

挑战与展望

当前dsRNA疗法面临核酸酶降解、脱靶效应和递送效率低等瓶颈。未来可通过2′-O-甲基化修饰提高稳定性，GalNAc偶联实现肝靶向递送，或利用类器官模型优化治疗窗口。深入研究剪接异常产生的内含子保留型dsRNA，将为开发新一代免疫疗法开辟道路。