Pin1通过锚定机制催化非经典位点脯氨酸顺反异构化的分子机制

来自XX的研究团队（作者单位未明确）揭示了Pin1（脯氨酰异构酶）通过WW结构域锚定磷酸化pS/pT-P基序，进而催化远端非经典W39-P40位点顺反异构化的新机制。该研究利用PPARγ核受体AF-1结构域和NMR技术，拓展了Pin1底物识别范围，为调控蛋白质相互作用及转录功能提供了新视角。

　　

这项突破性研究解密了脯氨酰异构酶Pin1的独特催化策略。作为双结构域酶，Pin1的WW结构域专一性识别磷酸化丝氨酸/苏氨酸-脯氨酸(pS/pT-P)经典基序，而PPIase结构域则负责催化脯氨酸肽键的顺反(cis-trans)异构化——这种无需共价修饰的翻译后调控能显著影响蛋白质相互作用。

研究团队以核受体PPARγ的N端无序区AF-1为模型，通过核磁共振(NMR)技术捕捉到Pin1与PPARγ的多重结合位点。有趣的是，除了预期的高亲和力pS¹¹²-P¹¹³经典位点（需ERK2激酶预磷酸化），Pin1还能特异性结合并加速远端W³⁹-P⁴⁰非经典基序的异构化——该位点正是PPARγ与C端配体结合域(LBD)互作的关键节点。

细胞转录实验结合定点突变和Pin1抑制剂处理证实，这种"锚定-催化"的级联机制具有重要生理功能：WW结构域像分子绳索般固定pS/pT-P位点，使PPIase结构域能够远程调控W39-P40构象变化，进而影响PPARγ的转录活性。该发现不仅重新定义了Pin1的底物识别规则，更为开发靶向非经典位点的构象调控药物提供了新思路。