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为解决结直肠癌（CRC）治疗中 5 - 氟尿嘧啶（5-FU）靶向性差等问题，研究人员开发巯基化透明质酸（HA-SH）基 pH 敏感互穿网络水凝胶。发现其具 pH 敏感性、良好黏附性，体内 5-FU 在结肠浓度高，为 CRC 局部给药提供新策略。
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）如同潜伏在消化道的 “隐形杀手”，其发病率和死亡率在全球范围内居高不下。传统治疗手段如手术、化疗和放疗，常常面临 “伤敌一千自损八百” 的困境 —— 化疗药物 5 - 氟尿嘧啶（5-Fluorouracil, 5-FU）虽为 CRC 治疗的基石，却因靶向性差、体内代谢快，导致全身毒性显著，患者往往要承受脱发、恶心、骨髓抑制等副作用。如何让药物精准抵达结肠病灶，减少对健康组织的伤害，成为医学界亟待攻克的难题。
在这样的背景下，来自相关研究机构的科研人员聚焦于黏膜粘附水凝胶的创新研发，试图打造一种能 “精准定位、智能释放” 的药物递送系统。他们开展了以巯基化透明质酸（Thiolated Hyaluronic Acid, HA-SH）为核心的 pH 响应互穿网络（Interpenetrating Network, IPN）水凝胶研究，旨在实现 5-FU 对结直肠癌的靶向递送，并深入评估其黏膜粘附特性。这项研究成果发表在《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》，为 CRC 治疗带来了新的希望之光。
研究人员采用了一系列关键技术方法：通过氧化和还原胺化反应，将半胱胺共轭到透明质酸（Hyaluronic Acid, HA）上，成功合成 HA-SH；利用自由基聚合技术制备化学交联的 IPN 水凝胶；借助傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、核磁共振氢谱（1HNMR）对 HA-SH 结构进行验证；通过测定黏液 - HA-SH 混合物粘度评估黏附性；在模拟胃液（Simulated Gastric Fluid, SGF）和模拟结肠液（Simulated Colonic Fluid, SCF）中考察水凝胶的溶胀行为与药物释放特性；运用流式细胞术在 HT29 癌细胞系上分析细胞摄取情况；通过体内器官分布实验和组织病理学分析观察 5-FU 在结肠的富集情况。
巯基化透明质酸的合成与表征
通过 NaIO?氧化 HA 的邻二醇基团生成醛基（-CHO），再与半胱胺进行还原胺化反应，成功将巯基（-SH）引入 HA 分子。红外光谱和 1HNMR 证实了巯基化结构的形成，且巯基化使黏液 - HA-SH 混合物的粘度较天然 HA 提高 2.4 倍，表明其黏膜粘附能力显著增强。
水凝胶的 pH 敏感性与药物释放特性
在 pH=1.2 的 SGF 中，水凝胶溶胀率低，药物释放缓慢，有效避免了 5-FU 在胃内的过早释放；而在 pH=7.4 的 SCF 中，水凝胶显著溶胀，孔隙率增加，呈现持续释药模式，体现出良好的 pH 响应特性。这种特性确保药物在酸性胃环境中保持稳定，直至到达碱性结肠环境时才释放，实现了靶向递送的设计初衷。
体外细胞摄取与毒性评估
流式细胞术显示，HT29 癌细胞对 HA-SH 的摄取量约为天然 HA 的 3 倍，表明巯基化修饰增强了载体与肿瘤细胞的亲和力。细胞活力实验表明，HA-SH 水凝胶负载的 5-FU 对癌细胞具有明显的抑制作用，且表现出一定的剂量依赖性。
体内器官分布与组织病理学分析
动物实验显示，相较于游离 5-FU，HA-SH 水凝胶组的结肠组织中 5-FU 浓度显著更高，而在肝、肾等非靶器官中的分布较少，证实了该递送系统的靶向性。组织病理学检查未发现结肠黏膜明显损伤，表明水凝胶具有良好的生物相容性。
研究结论与意义
这项研究成功构建了一种基于 HA-SH 的 pH 响应型黏膜粘附水凝胶，其通过巯基与黏液蛋白形成二硫键实现长时间黏膜滞留，利用 pH 敏感特性控制药物在结肠的释放，并借助 HA 对 CD44 受体的靶向性增强肿瘤部位的药物富集。该系统不仅提高了 5-FU 的局部浓度，减少了全身暴露带来的毒性，还为结直肠癌的精准治疗提供了一种新颖的给药策略。未来，若能进一步优化水凝胶的力学性能和降解速率，有望推动其向临床转化，为 CRC 患者带来更高效、低毒的治疗选择。
