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本综述聚焦非小细胞肺癌（NSCLC）治疗，指出现有化疗存在耐药及毒性问题，而共递送纳米系统通过表面修饰载体共递药物、基因等，可实现多药 / 通路协同及放化疗联合，结合无机材料还能在外力下控释，为 NSCLC 药物设计提供参考。
非小细胞肺癌共递送纳米给药系统研究进展
摘要
非小细胞肺癌（NSCLC）作为最常见肺癌类型，一直是癌症药物研究重点。传统化疗对初诊患者有效，但耐药性和毒性显著，单一化疗已无法满足需求。纳米药物系统因粒径、体内循环稳定及多功能载体材料等优势受关注。然而多数单药递送系统难达治疗预期，促使临床前研究积极开发共递送纳米系统。该系统利用表面修饰载体共递药物、基因、光敏剂或声敏剂等不同作用机制物质，不仅实现多药、多通路及化疗与光动力 / 声动力治疗协同，还通过封装无机材料在外力（如磁场）下可控释药，增强药物协同效应，研究结果显著优于单药治疗。综述总结近年 NSCLC 共递送纳米粒的递送策略及无机材料应用，为药物设计提供参考。
引言
肺癌在所有癌症中生存率低、死亡率最高，占癌症相关死亡 19% 及全球总死亡 3%。肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），后者占肺癌病例超 85%，包括腺癌（ADC）、鳞状细胞癌（SCC）、大细胞癌（LCC）等亚型，其中 ADC 最常见，占 NSCLC 病例超半数，其次为 SCC 和 LCC。NSCLC 现有治疗包括传统化疗、靶向治疗和手术干预，常用药物如吉非替尼（Gef）、厄洛替尼（Erl）等，但存在副作用大、靶向性差及不良反应发生率高等问题。
将药物高效负载于纳米药物系统后，可稳定在载体颗粒中，通过口服或静脉给药，经增强渗透滞留（EPR）效应被动靶向肿瘤组织，实现药物在癌灶蓄积，降低游离药物全身毒性，提高生物利用度，显著降低不良反应概率。但肿瘤微环境复杂动态，长期递送同类化疗药物可能导致肿瘤细胞耐药，不仅阻碍药物后续渗透，还可能诱导对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药，导致多药耐药（MDR），这是化疗失败的主要原因。因此，为确保化疗药物在肿瘤治疗中的有效性，研究人员常采用具有潜在协同作用的药物联合治疗，旨在通过多种药物作用于同一或相关靶点释放药效，克服外排转运体介导的 MDR。常用策略是使用共同纳米载体共递两种或更多细胞毒性药物，一方面相比传统游离药物联合，更好维持药物间协同抗肿瘤效应；另一方面通过纳米载体被动靶向肿瘤部位释放药物，可通过多种机制和通路与不同靶点相互作用，更好克服癌细胞 MDR，发挥协同抗肿瘤效应。
此外，许多研究人员致力于探索更有效的 NSCLC 治疗方法，不再局限于药物协同治疗，而是转向肿瘤相关因子或通路（包括蛋白质和基因）的共递送，体现在药物 - 免疫治疗、药物 - 基因治疗及化疗与非侵入性光动力 / 声动力治疗（PDT/SDT）的联合。在这些创新研究中，一些无机载体因相比传统有机载体具有更优的可视化性、可控缓释特性及更安全的体内降解过程，被用于药物共递送。例如磁性纳米载体结合磁共振成像（MRI），以及氧化锌材料仅在肿瘤特异性酸性环境中降解，避免毒性反应，为 NSCLC 治疗提供了更多多方面方法。
本文将讨论在 NSCLC 治疗中取得显著成果的共递送纳米药物系统的设计理念和优势，综述功能性配体修饰，探讨可通过多通路阻断耐药并增强疗效的药物、蛋白质和基因的联合设计，最后对药物治疗与非侵入性方法结合及无机载体应用的潜在前景进行深入讨论和思考，为 NSCLC 后续治疗提供未来研究方向。
共递送纳米给药系统的优势
共递送纳米颗粒通过同时递送两种或更多药物，可逆转耐药性并增强药物对癌细胞的细胞毒性，其靶向特异性超过传统联合化疗，减少对正常组织的损伤，相比单药递送具有明显优势。
纳米载体的表面修饰
纳米载体的表面修饰在 NSCLC 治疗中有两个主要作用：一是通过特定修饰靶向相关因子实现药物精准递送，从而增强化疗的抗肿瘤疗效；二是延长纳米颗粒在血流中的循环时间，促进药物的长时间作用。
优良无机载体研究
除上述在配体修饰和药物设计方面改善化疗药物疗效外，NSCLC 治疗的共递送系统在载体方面也有独特研究，载体主要分为有机和无机载体聚合物两类。上述研究大多为有机聚合物方面的研究贡献，因此本节简要概述新型无机载体的研究成果。
非小细胞肺癌临床研究进展及共递送前景
目前，NSCLC 的临床研究主要集中在游离药物制剂联合、单一纳米制剂与游离药物联合，而使用复合纳米颗粒进行联合递送的研究尚未见报道。这些治疗策略通常涉及细胞毒性、分子靶向和免疫治疗等机制。临床反馈包括疗效和安全性有待进一步研究的药物组合，以及相关案例。
结论与未来展望
非小细胞肺癌的发病机制和通路非常复杂，且存在令人困扰的耐药性。因此，在过去十年中，出现了许多关于该疾病治疗的报道。研究阶段已从最初的单药化疗发展到药物协同治疗，现在发展到使用纳米递送系统进行联合递送并结合非侵入性治疗，逐步克服了所面临的挑战。
利益冲突
作者报告无利益冲突。本文内容和写作仅由作者负责。
CRediT 作者贡献声明
陈新梅：写作 — 评审与编辑，形式分析。温燕：写作 — 评审与编辑，监督，形式分析，概念化。王欣宇：写作 — 初稿，调查，形式分析。陈航：写作 — 评审与编辑，形式分析。陈剑明：写作 — 评审与编辑，监督，形式分析，概念化。鲍巧红：写作 — 初稿，调查，形式分析。吴佳丽：写作 — 初稿，调查，形式分析。
Competing Interest 声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文所报道工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到中国福建中医药大学高层次人才项目（X2019006-Talents）和中国 2020 年上海 “医学新星” 青年医学人才发展计划（SHWSRS (2021) 099）的支持。
