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为探究 CDK5/p25 复合物异常激活及钙调素激活蛋白酶（calpain）介导的神经毒性问题，研究人员开展植物化学物抑制 CDK5/p25 和 calpain 的计算机模拟研究。发现球松素对两者结合亲和力高，其或成神经保护治疗候选物，为相关疾病治疗提供新方向。
论文解读
在神经科学领域，大脑的精密调控机制如同复杂的钟表，任何一个齿轮的异常都可能引发严重后果。细胞周期蛋白依赖性激酶 5（Cyclin-dependent kinase 5，CDK5）本是中枢神经系统中调控神经发育、突触可塑性等重要过程的 “能工巧匠”，但其与 p25（p35 经钙调素激活蛋白酶（Calpain）切割产生的片段）结合形成的 CDK5/p25 复合物，却如同脱缰野马，在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病中肆意破坏神经元，引发神经毒性。Calpain 作为这场灾难的 “帮凶”，通过将 p35 切割为更稳定的 p25，持续激活 CDK5，进一步加剧神经元损伤。目前，针对这两大靶点的单一抑制剂虽有探索，但存在特异性不足、副作用明显等问题，开发安全有效的双重抑制剂成为迫切需求。
来自孟加拉国沙贾拉勒科技大学（Shahjalal University of Science and Technology）生物化学与分子生物学系的研究人员，在《Computers in Biology and Medicine》发表的研究中，试图从植物化学物中寻找兼具抑制 CDK5/p25 和 Calpain 潜力的 “双效卫士”，为神经退行性疾病治疗开辟新路径。
研究方法
研究采用多步计算机模拟技术：首先从 Dr. Duke's 植物化学与民族植物学数据库筛选 750 种植物化学物，经 ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）分析排除不符合成药特性的化合物，保留 90 种进入分子对接环节；通过分子对接评估化合物与 CDK5/p25、Calpain 的结合能力；对表现最优的化合物进行 100 ns 分子动力学模拟，验证复合物稳定性；利用密度泛函理论（Density Functional Theory，DFT）计算分析其化学反应活性。
研究结果
- 配体筛选与对接：初始 750 种植物化学物经去重后剩 636 种，通过 ADMET 筛选出 90 种。分子对接显示，球松素（Strobopinin）对 CDK5/p25 结合亲和力达 - 8.84 kcal/mol，对 Calpain 为 - 6.74 kcal/mol，均优于对照抑制剂（-7.9 kcal/mol 和 - 6.6 kcal/mol），表明其与两大靶点结合能力更强。
- 复合物稳定性验证：分子动力学模拟显示，球松素与 CDK5/p25 复合物的均方根偏差（RMSD）在 0.5-0.75 nm 间波动，结构稳定性良好；而与 Calpain 复合物 RMSD 波动达 1.5 nm，稳定性较低，提示其与 CDK5/p25 结合更持久。
- 化学反应活性分析：DFT 计算显示，球松素与 Calpain 复合物的最高占据分子轨道（HOMO）和最低未占据分子轨道（LUMO）能隙从 0.166 eV 降至 0.159 eV，能隙减小表明化学活性增强，可能更易与 Calpain 发生相互作用。
结论与讨论
本研究通过计算机模拟首次发现球松素可作为 CDK5/p25 和 Calpain 的双重抑制剂。其对 CDK5/p25 的强结合能力与稳定作用，可直接阻断异常激活的神经毒性通路；对 Calpain 的抑制虽稳定性稍弱，但化学活性的提升仍显示其具备干预 Calpain 介导 p25 生成的潜力。这种 “双管齐下” 的作用模式，相较于单一靶点抑制剂，能更全面地遏制神经退行性疾病的关键致病环节，为开发低毒、高效的植物源神经保护药物提供了新候选分子。
值得注意的是，尽管计算机模拟结果令人振奋，但球松素的临床转化仍需跨越实验验证鸿沟。后续需通过细胞模型和动物实验验证其体内有效性与安全性，深入解析其作用机制及药代动力学特性。此外，研究中采用的 ADMET 分析、分子对接等计算方法，为天然药物筛选提供了可借鉴的技术范式，有助于加速神经退行性疾病治疗药物的研发进程。这项研究不仅为植物化学物在神经保护领域的应用注入新活力，更彰显了跨学科计算方法在生命科学研究中的重要价值，为攻克复杂疾病提供了创新思路。
