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为解决顺铂（cisplatin）耳毒性这一剂量限制难题，研究人员探究 MnTBAP 靶向硝化应激的保护作用。发现其可减轻顺铂对听觉细胞（如 UB/OC-1）的毒性，不影响癌细胞（如 TNBC 细胞）杀伤效果，为耳毒性防护提供新策略。
在肿瘤治疗领域，顺铂（cisplatin）作为一种高效的含铂化疗药物，广泛应用于卵巢癌、睾丸癌等多种实体瘤的治疗。然而，其临床应用却面临着显著的瓶颈 —— 耳毒性。顺铂诱导的听力损失在成人患者中发生率达 36%，在儿童患者中更是高达 40%-60%，不仅严重影响患者生活质量，还会阻碍儿童的语言发育。目前，虽然抗氧化剂如硫代硫酸钠（STS）和 N - 乙酰半胱氨酸（NAC）能减轻耳毒性，但会削弱顺铂的抗癌活性，因此寻找既能保护听觉细胞又不影响抗癌效果的干预手段迫在眉睫。
来自相关研究机构的研究人员开展了一项具有重要意义的研究，旨在探讨靶向顺铂诱导的硝化应激是否能成为解决这一难题的关键。该研究成果发表在《Current Research in Toxicology》上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：使用 UB/OC-1（条件性永生的 Corti 器官细胞系，可分化为毛细胞前体）、HCC1937、MDA-MB-231（三阴性乳腺癌细胞系）和 HT-29（结直肠腺癌细胞系）等细胞系进行实验。通过 MTT 法检测细胞活力，TUNEL 法评估 DNA 损伤，免疫细胞化学分析硝化应激标志物 3 - 硝基酪氨酸（3-NT）水平，划痕实验检测细胞迁移能力。
3.1 顺铂处理降低听觉和癌细胞的活力
MTT 实验表明，顺铂处理后，UB/OC-1 和 HCC1937 细胞对顺铂诱导的细胞毒性较为敏感，20μM 顺铂可使细胞活力下降 50%-60%，而 MDA-MB-231 和 HT-29 细胞则需要 200μM 顺铂才能产生类似效果。基于此，后续实验选择能使细胞活力下降 50%-60% 的剂量进行处理。
3.2 顺铂处理诱导听觉和癌细胞的 DNA 降解
TUNEL 实验显示，顺铂处理可诱导 UB/OC-1、HCC1937、MDA-MB-231 和 HT-29 细胞发生 DNA 损伤，其中 MDA-MB-231 细胞的 DNA 损伤程度最高，表明 DNA 损伤是顺铂发挥细胞毒性的共同机制之一。
3.3 顺铂诱导的硝化应激在听觉细胞中相对更高
免疫细胞化学分析发现，顺铂处理后，UB/OC-1 细胞中的 3-NT 水平显著升高，而 HCC1937 和 HT-29 细胞中仅有轻微增加且不显著。对比表明，听觉细胞中的硝化应激水平远高于癌细胞，且 MnTBAP 共处理可显著降低 UB/OC-1 细胞中的 3-NT 水平。
3.4 抑制硝化应激减轻顺铂诱导的听觉细胞毒性
MTT 实验结果显示，MnTBAP 共处理可减轻顺铂诱导的 UB/OC-1 细胞死亡，但对 HCC1937、MDA-MB-231 和 HT-29 细胞的顺铂毒性无影响，且单独使用 MnTBAP 对两类细胞活力均无影响，提示抑制硝化应激可能是预防顺铂耳毒性的有效策略。
3.5 靶向硝化应激不干扰顺铂诱导的癌细胞迁移减少
划痕实验表明，MnTBAP 共处理可使 UB/OC-1 细胞的伤口宽度小于顺铂单独处理组，而癌细胞在顺铂处理和 MnTBAP 共处理后的伤口宽度相似，说明 MnTBAP 不干扰顺铂对癌细胞迁移的抑制作用，不会影响其抗癌效果。
研究结论表明，顺铂可剂量依赖性地降低听觉和癌细胞活力并诱导 DNA 损伤，但听觉细胞中的硝化应激水平显著更高。选择性抑制硝化应激可保护听觉细胞免受顺铂毒性，且不影响顺铂对癌细胞的杀伤作用及抑制迁移能力。这一发现为顺铂耳毒性的防护提供了新的思路和潜在策略，即通过靶向硝化应激，利用 MnTBAP 等特异性抑制剂，在不损害顺铂抗癌疗效的前提下，有效减轻其耳毒性，有望为临床应用中改善患者生活质量、优化化疗方案提供重要依据。未来需进一步通过荷瘤小鼠模型的体内研究，验证 MnTBAP 在减轻顺铂耳毒性的同时不影响其抗癌效果的有效性和安全性。
