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该综述聚焦蚊子昼夜节律，探讨其通过转录 - 翻译反馈环（TTFL）调控吸血行为，受光照、温度等环境因素影响，涉及 Clock（CLK）、Cycle（CYC）等核心基因。昼夜节律与疟原虫（Plasmodium）等传播密切相关，为蚊媒疾病防控提供新方向。
1. 背景
地球的昼夜和季节变化促使生物形成约 24 小时的内源性计时机制 —— 昼夜节律（circadian rhythm）。其分为依赖外部线索的昼夜节律（diel rhythms）和可独立维持的内源性节律（endogenous rhythms），后者具备环境线索同步、温度补偿等特征。
蚊子作为重要的疾病媒介（如传播基孔肯雅热、西尼罗河病毒及疟原虫），其嗅觉、交配、飞行等行为均受昼夜节律调控。以按蚊（Anopheles sp.）为例，其吸血时间与宿主外周血中疟原虫浓度高峰（夜间）同步，显著提升疾病传播效率。
2. 昆虫的昼夜节律
2.1 核心时钟机制的遗传学基础
生物通过脑内主时钟及外周时钟响应环境信号。核心时钟由正调控元件（如昆虫的 Clock（CLK）和 Cycle（CYC））、负调控元件（如 Period（PER）和 Timeless（TIM））、光感受器（如隐花色素 Cryptochrome，CRY）及负反馈环组成。
在昆虫中，CLK 和 CYC 形成异源二聚体，启动 PER 和 TIM 转录，其产物反向抑制 CLK/CYC 活性，构成首个 TTFL。CRY1 作为光感受器，通过降解 TIM/PER 复合物重置时钟；CRY2 则作为负调控因子参与反馈环。此外，Virile（VRI）和 PAR 结构域蛋白 1（PDP1）通过调控 CLK 转录形成第二反馈环，维持 24 小时振荡。
哺乳动物时钟机制略有不同，以 CLK/BMAL1 异聚体替代 CLK/CYC，并依赖含黑视蛋白的视网膜神经节细胞作为光感受器，负调控元件为 PER/CRY 异聚体。
2.2 环境信号对昼夜节律的影响
光照是主要的环境信号（zeitgeber），通过光感受器（如昆虫的 CRY、哺乳动物的视网膜细胞）同步生物钟。夜间人工光（ALAN）可干扰蚊子吸血行为，抑制飞行活动或改变核心基因表达水平，但通常不影响其节律周期性。
温度虽不直接影响基因振荡（因内源性时钟具备温度补偿），但可与光照协同调节行为，如诱导滞育。温度变化可能通过影响 PER 基因可变剪接或热休克通路，调整时钟相位。
3. 吸血对蚊子繁殖的影响
多数雌蚊为营养依赖型（anautogenous），需吸食血液获取蛋白质以产卵。吸血触发中肠胰蛋白酶等激活、脂肪体合成卵黄蛋白原（vitellogenin）并转运至卵巢，同时涉及甘油三酯代谢。环境条件影响雌蚊对血餐和糖餐的选择，如饥饿时可调整吸血时间以维持繁殖。
4. 蚊子的吸血节律
不同蚊种吸血时间各异：库蚊（Culex spp.）和按蚊主要夜间活动，伊蚊（Aedes spp.）则在黎明和黄昏出现双峰。吸血节律由内源性时钟驱动，同时受宿主可用性、温度、光照（如月光抑制飞行活动）等环境因素调节。人工光可改变吸血强度，但对核心时钟基因节律性影响有限。温度通过辅助光照信号，帮助蚊子选择最佳吸血时段（如避开 30℃以上高温以维持生存和疟原虫发育）。
5. 吸血节律的昼夜调控分子机制
核心时钟基因与吸血行为的直接关联尚未完全明确，但 CYCLE 基因敲低可降低伊蚊对人类气味的吸引、增加吸血率，TIM 表达则受血餐影响。神经递质系统如 γ- 氨基丁酸（GABA）和 5 - 羟色胺（serotonin）通过调节嗅觉敏感性和飞行活动影响吸血倾向。
果蝇研究显示，时钟基因通过调控脂质代谢基因（如二酰甘油 O - 酰基转移酶 2）和神经肽 F（NPF）通路影响摄食节律，提示蚊子中可能存在类似能量代谢与时钟的交互作用，但血餐特有的调控机制仍需深入研究。
6. 对环境变化的昼夜适应
气候变化可能通过改变光照和温度模式，长期影响蚊子时钟机制。例如，温度升高可能通过替代剪接或热休克通路调整时钟相位，而人工光污染干扰自然昼夜信号，潜在改变吸血行为和疾病传播模式。
7. 昼夜吸血节律与疾病传播
按蚊吸血高峰与疟原虫夜间外周血浓度高峰同步，其唾液腺和中肠基因（如血管扩张剂过氧化物酶 5B、抗血小板聚集因子 aegyptin）的节律性表达增强了疟原虫传播效率。伊蚊的昼夜活动模式则与登革病毒（DENV）感染的中肠抗菌肽节律协同。
寄生虫如曼氏血吸虫（Schistosoma mansoni）虽缺乏经典时钟基因，但其糖胺聚糖合成基因和产卵行为呈现昼夜振荡，与中间宿主（淡水螺）的活动节律匹配，揭示宿主 - 寄生虫时钟的协同进化。
8. 病媒控制的可能性
干扰核心时钟可影响蚊子交配（如 CLK 敲低导致交配节律相位偏移）和吸血行为。靶向解毒系统（受时钟调控）或利用时钟基因（如 desat1 介导的信息素合成）开发控制策略具有潜力。然而，时钟机制的复杂性和冗余性使得实际应用仍需进一步探索。
9. 总结
蚊子昼夜节律通过精密的 TTFL 机制调控吸血行为，与宿主和寄生虫的节律协同促进疾病传播。环境变化可能重塑时钟功能，增加防控难度。深入解析时钟基因与吸血、代谢、免疫通路的互作，有望为蚊媒疾病的生物控制提供创新靶点。
