ATF4通过调控铁死亡参与全氟辛烷磺酸(PFOS)诱导的神经毒性机制研究

本研究针对持久性有机污染物全氟辛烷磺酸(PFOS)的神经毒性机制不明问题，通过体内外实验揭示PFOS通过抑制ATF4表达激活铁死亡(ferroptosis)通路，导致活性氧(ROS)积累、谷胱甘肽(GSH)耗竭和脂质过氧化，进而损伤海马结构与认知功能。该发现为PFOS神经毒性提供了新机制解释，并为干预策略开发提供了潜在靶点。

　　

全氟辛烷磺酸(PFOS)作为典型的持久性有机污染物，已在全球环境和生物样本中广泛检出。这种人工合成的氟化表面活性剂不仅与肝脏疾病、癌症等健康风险相关，更因其能突破血脑屏障在神经系统中蓄积，导致认知功能障碍和神经元损伤。然而，其神经毒性的分子机制尚未完全阐明。与此同时，铁死亡(ferroptosis)作为一种新型程序性细胞死亡方式，以铁依赖性脂质过氧化为特征，与多种神经退行性疾病密切相关。广东医科大学的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表的研究，首次揭示了转录因子ATF4通过调控铁死亡通路参与PFOS神经毒性的关键机制。

研究采用SN4741细胞系和小鼠模型，通过CCK-8检测细胞活力，DCFH-DA荧光探针测定ROS水平，PGSK染色检测Fe²⁺含量，结合Western blot、qRT-PCR和免疫荧光等技术分析关键蛋白表达。动物实验通过90天PFOS暴露后，进行水迷宫测试评估认知功能，并采用H&E和尼氏染色观察脑组织病理变化。

3.1 PFOS诱导氧化应激与脂质代谢紊乱
研究发现160 μM PFOS处理72小时可显著降低细胞活力，并呈剂量依赖性增加ROS水平。代谢组学显示PFOS干扰谷胱甘肽代谢和花生四烯酸代谢通路，导致GSH/GSSG系统失衡和细胞内脂质蓄积。

3.3 铁死亡通路的激活
PGSK染色证实PFOS引起Fe²⁺过载，铁死亡诱导剂erastin(Ers)加剧该现象，而抑制剂ferrostatin-1(Fer-1)和N-乙酰半胱氨酸(NAC)可逆转。免疫荧光显示PFOS显著降低GPX4和FTH1表达，Western blot证实NRF2/KEAP1、xCT/SLC7A11等铁死亡标志物表达异常。

3.4 ATF4的核心调控作用
转录组分析筛选出546个差异基因，其中ATF4表达显著下调。实验证实PFOS抑制ATF4表达，而Fer-1和NAC可部分恢复。ATF4沉默进一步加剧PFOS诱导的ROS积累和脂质过氧化，并下调GPX4、FTH1等蛋白表达。

3.9 ATF4激活剂的保护效应
使用ATF4激活剂E235处理后，NRF2、GPX4等蛋白表达上调，有效缓解PFOS诱导的铁死亡。动物实验进一步验证PFOS暴露导致小鼠海马神经元排列紊乱、尼氏体减少，并伴随空间学习记忆能力下降。

该研究系统阐明了PFOS通过抑制ATF4表达，破坏细胞内铁稳态和抗氧化系统，进而激活铁死亡通路导致神经毒性的分子机制。这不仅为环境污染物神经毒性研究提供了新视角，更提示ATF4可能是干预PFOS毒性的潜在靶点。特别值得注意的是，研究发现ATF4激活剂E235可有效缓解PFOS毒性，为开发针对性防护策略奠定了实验基础。尽管研究尚未完全解析ATF4下游的具体靶基因网络，但其建立的"PFOS-ATF4-铁死亡"调控轴，为后续深入探索环境污染物与神经退行性疾病的关联机制提供了重要线索。