编辑推荐：
本研究基于瑞典 BioFINDER-2 和 ADNI 队列，对比阿尔茨海默病（AD）临床与生物分期一致及不一致人群的共病、共病理和人口学特征。发现临床分期高于生物分期者常伴 α- 突触核蛋白、TDP-43 病理及脑小血管病变，提示非 AD 病理可能影响症状，为 AD 诊断和预后提供新视角。
研究背景与目的
阿尔茨海默病（AD）的病理进程始于脑内淀粉样蛋白 -β（Aβ）沉积，随后数年后出现 tau 蛋白缠结在 medial temporal lobe 和 neocortex 的沉积，这一病理级联反应通常在个体无症状时就已启动。2018 年，美国国立衰老研究所和阿尔茨海默协会提出了基于病理的 AD 研究框架。近期，阿尔茨海默协会发布了修订后的 AD 诊断和分期标准，将 tau 正电子发射断层扫描（PET）引入作为核心生物标志物，并将其空间分布纳入生物分期。临床分期与生物分期的差异可能反映其他病理因素的影响，本研究旨在对比临床与生物分期一致及不一致人群的共病理、共病和人口学特征。
研究设计与方法
研究队列
- 瑞典 BioFINDER-2 队列：纳入 2017 年至 2023 年期间的参与者，包括基于人群的认知正常（CN）老年人和记忆门诊的主观认知障碍（SCD）、轻度认知障碍（MCI）及痴呆患者，均为 Aβ 阳性且接受 tau-PET 检查，共 838 人。
- 阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）队列：纳入 2015 年至 2024 年期间的志愿者样本，包括认知正常、MCI 和痴呆患者，均为 Aβ 阳性且有 tau-PET 数据，共 380 人。
分期标准
- 临床分期：采用 1-6 级临床严重程度分级，认知正常为 1 期，SCD 为 2 期，MCI 为 3 期，痴呆分为 4-6 期（轻度、中度、重度）。
- 生物分期：基于 tau-PET 的空间分布，分为 4 期（A-D），均要求 Aβ 阳性（A+）。Stage A 为 tau-PET 阴性（A+T2?）；Stage B 为 tau-PET 摄取局限于 medial temporal lobe（A+T2-MTL+）；Stage C 为 tau-PET 在 temporal lobe 呈中度摄取（A+T2-MOD+）；Stage D 为 tau-PET 在 temporal lobe 和 Mubada region 呈高摄取（A+T2-HIGH+）。
检测指标
包括神经退行性变指标（皮质厚度、TDP-43 成像特征、神经丝轻链（NfL））、α- 突触核蛋白脑脊液状态、血浆胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、白质病变、梗死、微出血、共病及人口学特征等。
研究结果
分期一致性分布
- BioFINDER-2 队列：37.7% 为临床与生物分期一致（参考组），51.3% 临床分期高于生物分期（clinical > biological），11.0% 生物分期高于临床分期（biological > clinical）。Clinical > biological 组中，16.7% 为痴呆患者但生物分期为 A+T2-MOD+（中间阶段），且该组包含 83 例非 AD 痴呆患者（如路易体痴呆、血管性痴呆等）。
- ADNI 队列：56.1% 分期一致，36.1% 为 clinical > biological，7.9% 为 biological > clinical。
组间差异
- Clinical > biological 组 vs 参考组（BioFINDER-2）：
- 人口学特征：平均年龄大 2 岁，男性比例高 8%，教育年限少 1 年。
- 共病理与神经退行性变：α- 突触核蛋白病理阳性率高 10%，NfL 水平升高（提示轴突退行性变更严重），TDP-43 样萎缩更明显，脑小血管病变负荷更高（白质高信号体积多 13%，皮质下梗死和缺血性心脏病患病率更高）。
- Biological > clinical 组 vs 参考组：皮质厚度更厚（提示神经退行性变更轻），女性比例有增加趋势（12%，P=0.06）。
- ADNI 队列验证：结果与 BioFINDER-2 一致，Clinical > biological 组年龄大 3 岁，男性比例高 17%，白质病变负荷近 2 倍，TDP-43 样病理特征更显著；Biological > clinical 组皮质萎缩更轻。
讨论与结论
临床分期高于生物分期的个体表现出更多非 AD 共病理（如 α- 突触核蛋白、TDP-43）和血管病变，提示其认知损害可能由多种病理共同驱动，而非单纯 AD 病理。这对 AD 的临床诊断和预后评估具有重要意义，尤其是在认知损害程度超过生物标志物预期时，需考虑非 AD 病理的影响。此外，生物分期高于临床分期者可能对 AD 病理具有更强的耐受性，其机制值得进一步研究。本研究结果支持在 AD 诊断中综合考虑临床与生物分期，并强调非 AD 生物标志物检测的重要性。
