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产前砷（As）暴露与儿童神经发育障碍相关但机制不明。本研究基于武汉队列，分析 288 对母婴样本，发现孕晚期尿 As 与儿童精神发育指数（MDI）负相关（β=-3.52），鉴定 48 个差异 DNA 甲基化（DNAm）位点，3 个 CpG 位点（ARMC5、KIAA1217 等）介导约 30% 效应，揭示 DNAm 的中介作用。
在人类生存的环境中，各类化学污染物对健康的潜在威胁始终是公共卫生领域的焦点议题。砷作为一种广泛存在于地壳中的半金属元素，其通过污染饮用水、食物等途径进入人体的现象在全球多个地区（如智利西北部、印度孟加拉邦等）尤为严峻。据世界卫生组织（WHO）数据，全球超 2 亿人持续暴露于超过饮用水安全限值（10 μg/L）的砷环境中。已有研究表明，孕期无机砷（iAs）暴露可能对胎儿造成神经发育异常、胎儿生长受限等不良影响，但关于其具体作用机制，尤其是在表观遗传层面的调控机制，仍存在诸多未解之谜。例如，尽管部分研究发现宫内砷暴露与学龄前儿童认知和运动障碍相关，但早期婴幼儿阶段（如 7-18 个月）的关联证据尚不统一，且多数研究集中于中低收入国家的农村污染地区，城市人群中的研究数据匮乏。此外，基于候选基因的表观研究可能遗漏关键靶点，亟需更全面的表观基因组层面探索。
为填补上述研究空白，来自中国湖北武汉的研究团队开展了一项前瞻性出生队列研究。该研究以武汉 288 对母婴为对象，旨在揭示孕期砷暴露与脐带血全基因组 DNA 甲基化（DNAm，即 DNA 碱基上甲基基团的共价添加，主要发生在胞嘧啶 - 鸟嘌呤二核苷酸的胞嘧啶第五碳原子上，是可稳定量化的表观遗传标记）的关联，并探讨 DNAm 在孕期砷暴露与儿童神经发育关联中的中介作用。研究成果发表于《Environmental Research》，为理解砷暴露的神经毒性机制提供了新视角。
研究主要采用以下技术方法：① 基于稳健线性模型的表观基因组关联研究（EWAS），用于筛选与尿砷浓度相关的差异 DNAm 位点；② 中介分析，评估 DNAm 对孕期砷暴露与儿童神经发育关联的中介效应；③ 收集孕晚期母亲尿砷水平、脐带血 DNAm 数据，并在儿童 2 岁时通过精神发育指数（MDI）评估神经认知发育。样本来源于 2013 年 10 月至 2015 年 12 月武汉市妇女儿童医疗保健中心招募的孕妇，纳入标准包括签署知情同意、提供生物样本、长期居住武汉并计划在指定医院分娩等。
研究结果
孕期砷暴露与儿童神经发育的负相关关系
孕晚期尿砷水平与儿童 2 岁时的 MDI 评分呈显著负相关（β=-3.52，95% CI：-6.34，-0.71），提示孕期砷暴露可能对儿童早期神经认知发育产生不良影响，且该关联在男性儿童中更为明显。
砷暴露相关的差异 DNA 甲基化位点鉴定
通过 EWAS 分析，研究识别出 48 个与尿砷浓度相关的差异 DNAm 位点（CpG 位点），涉及多个基因区域及非编码区域。此外，还鉴定出 13 个差异甲基化区域（DMRs），这些区域的甲基化水平改变可能与砷暴露的表观遗传效应相关。
DNA 甲基化的中介作用
中介分析显示，3 个 CpG 位点（注释至 ARMC5 基因、KIAA1217 基因及基因间区域）对孕期尿砷与 MDI 评分降低的关联具有显著中介效应，中介比例约 30%（P < 0.05）。这表明 DNAm 改变可能部分介导了砷暴露对儿童神经发育的不良影响。
研究结论与意义
本研究通过前瞻性队列设计，首次在城市人群中证实孕期砷暴露与儿童 2 岁时神经发育受损的负相关关系，并基于全基因组表观分析筛选出多个砷暴露相关的 DNAm 标记及潜在中介位点。研究结果不仅为砷暴露的神经毒性机制提供了表观遗传学证据，也提示 DNAm 标记可能作为早期生物标志物用于评估砷暴露的健康风险。此外，研究发现的 ARMC5、KIAA1217 等基因相关位点，为后续探索砷暴露影响神经发育的具体分子通路（如胚胎发育调控、基因表达调控通路）奠定了基础。值得注意的是，研究在相对发达的城市环境中开展，排除了部分农村地区常见的混杂因素（如营养状况、其他重金属暴露），其结论对全球城市化进程中的砷污染防控具有重要参考价值。未来需进一步在更大样本量及不同人群中验证这些发现，并深入解析相关基因的功能机制，以推动表观遗传标志物在环境暴露风险评估和疾病预防中的应用。
