HR-SC机器学习框架：基于拷贝数特征和BRCA状态预测卵巢癌HRD阳性及奥拉帕尼敏感性的创新研究

为解决高等级浆液性卵巢癌（HGS-OC）患者同源重组修复缺陷（HRD）检测的高失败率与高成本问题，研究人员开发了机器学习算法HR-SC。该研究整合BRCA1/2状态与拷贝数特征（CN signatures），在PAOLA-1和MITO16A/MaNGO-OV2临床试验队列中验证，结果显示HR-SC敏感性达92%（数据集A），且显著预测奥拉帕尼治疗获益（PFS HR=0.42）。这一学术开发的低失败率解决方案为精准肿瘤学提供了新范式。

　　

高等级浆液性卵巢癌（HGS-OC）中约50%患者存在同源重组修复缺陷（HRD），这类患者对PARP抑制剂（PARPi）如奥拉帕尼敏感。然而，现有商业检测方法（如Myriad MyChoice?CDx）存在18%的假阴性率和高成本问题，阻碍了临床普及。针对这一困境，欧洲妇科肿瘤协作组（ENGOT）发起了一项突破性研究，开发了名为HR-SC（同源重组特征分类器）的机器学习框架，旨在通过更高效、低成本的方式识别HRD阳性患者。

研究团队利用来自两项国际临床试验（PAOLA-1和MITO16A/MaNGO-OV2）的569例卵巢癌样本，创新性地将BRCA1/2突变状态与24种COSMIC拷贝数特征（CN signatures）结合。这些特征包括与染色体不稳定性相关的CN9（局部杂合性缺失/fLOH）和HRD表型标志CN17（串联重复）。通过随机森林（RF）机器学习模型筛选出16个关键特征，最终构建的HR-SC算法在验证集中表现出色：数据集A的敏感性达92%，特异性94.73%，失败率仅6.4%，显著优于商业检测。

关键技术方面，研究采用杂交捕获测序（覆盖375个基因和14.3 Mbp基因组骨架），通过非负矩阵分解（NMF）量化CN特征，并运用SHAP值进行特征重要性分析。生存分析采用Kaplan-Meier法和Cox回归模型，评估HR-SC对无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的预测效能。

研究结果显示：

1. 预测价值：在PAOLA-1队列中，HR-SC分类的HRD阳性患者接受奥拉帕尼治疗后PFS显著延长（HR=0.42, P<0.0001），且多变量分析证实其独立预测作用（PFS HR=0.36）。
2. 预后价值：MITO16A队列中，HRD阳性患者接受化疗+贝伐单抗的PFS优于HRD阴性组（HR=0.56, P=0.0095）。
3. 生物学机制：CN17和CN13等特征与HRD表型强相关，揭示了基因组疤痕模式与治疗响应的关联。

讨论部分强调，HR-SC首次实现了从靶向测序数据中提取CN特征的临床转化，其低复杂度测序设计（200×覆盖度）使成本降低60%，且兼容常规分子病理平台。相比传统全基因组测序（WGS）方案，该技术更易在基层医院推广。

这项发表于《ESMO Open》的研究标志着精准肿瘤学的重要进展：通过机器学习解码基因组不稳定性特征，HR-SC为卵巢癌维持治疗策略的选择提供了可靠工具，同时为其他HRD相关癌症（如乳腺癌、胰腺癌）的检测开辟了新路径。未来在IOlanTHe（NCT06121401）等前瞻性试验中的验证，将进一步巩固其临床价值。